外周血中性粒细胞核因子κB活化水平联合白介素6水平测定对严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的预测价值

曾 杰，陈宁波，胡卫健



·论著·

外周血中性粒细胞核因子κB活化水平联合白介素6水平测定对严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的预测价值

曾 杰，陈宁波，胡卫健

目的 探讨联合检测外周血中性粒细胞核因子κB(NF-κB)活化水平及白介素(IL)-6水平对严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征(MODS)的预测价值。方法 回顾性分析2012年6月—2014年6月入住四川省人民医院急诊外科符合纳入与排除标准的严重多发伤患者60例，分析其临床资料。将患者按照预后分为MODS组(22例)和非MODS组(38例)。比较两组患者入院时外周血中性粒细胞NF-κB活化水平、IL-6水平、创伤严重度评分(ISS)及急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分。观察以上指标对预测MODS发生的受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)，并找出预测MODS的最佳截断值；比较联合检测外周血中性粒细胞NF-κB活化水平和IL-6水平、ISS得分及APACHE Ⅱ得分预测MODS发生的AUC值。结果 MODS组患者ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血NF-κB活化水平及IL-6水平均高于非MODS组(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血NF-κB活化水平及IL-6水平均不是严重多发伤患者发生MODS的影响因素(P>0.05)。ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平预测MODS发生的AUC分别为0.675〔95%CI=(0.542，0.791)〕、0.758〔95%CI=(0.630，0.859)〕、0.830〔95%CI=(0.710，0.914)〕及0.841〔95%CI=(0.724，0.923)〕。截断值：ISS得分>20分、APACHE Ⅱ得分>15分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17及IL-6水平 >24.3 μg/L时，灵敏度分别为：63.64%、68.18%、77.27%及85.45%，阳性似然比分别为2.20、2.59、3.34及2.13。外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17的严重多发伤患者MODS发生率为81.0%(17/21)；IL-6水平>24.3 μg/L的严重多发伤患者MODS发生率为57.1%(20/35)；同时满足外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17及IL-6水平 >24.3 μg/L的严重多发伤患者MODS发生率为89.5%(17/19)。ISS得分>20分及APACHE Ⅱ得分>15分预测患者发生MODS的AUC分别为0.675〔95%CI=(0.542,0.791)〕及0.758〔95%CI=(0.630,0.859)〕，均低于外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17联合IL-6水平>24.3 μg/L预测患者发生MODS的AUC〔0.860，95%CI=(0.746,0.936)〕(χ2=2.583、2.089，P=0.010、0.014)。结论 相比ISS得分及APACHE Ⅱ得分，入院时外周血中性粒细胞NF-κB活化水平联合IL-6水平测定对预测严重多发伤患者MODS的发生更有价值。

严重多发伤；多器官功能衰竭；全身炎症反应综合征；细胞因子；白介素6

本研究创新点：

国内外多集中于通过动物模型对炎性反应物质与创伤严重度的关联进行研究，而对不同指标在预测相同伤员预后的特异度、灵敏度方面的差异性报道较少，特别是对核因子κB(NF-κB)在严重多发伤患者静脉血中性粒细胞核内的活化水平报道不多。因此，通过对严重多发伤患者外周血的动态检测，了解联合检测外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及白介素(IL)-6水平对多器官功能障碍综合征(MODS)的预测作用，并在指标间进行组合和筛选，为临床寻求较好的预测指标提供参考。

曾杰，陈宁波，胡卫健.外周血中性粒细胞核因子κB活化水平联合白介素6水平测定对严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的预测价值[J].中国全科医学，2015，18(15)：1753-1757.[www.chinagp.net]

Zeng J，Chen NB，Hu WJ.Predictive value of peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status combined with IL-6 for MODS among patients with severe polytrauma[J].Chinese General Practice，2015，18(15)：1753-1757.

严重多发伤(serious polytrauma)是诱发全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的重要因素之一,SIRS可发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。MODS是严重多发伤的常见并发症,也是创伤患者重要的死亡原因之一[1]。SIRS的主要病理生理基础是以细胞因子为代表的多种炎性递质的失控性释放[2]。核因子κB(NF-κB)在SIRS中参与炎性递质基因的转录和调控,白介素(IL)-6作为主要致炎性细胞因子之一,在MODS发生发展中起重要作用[3]。本研究拟通过检测严重多发伤患者外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平,并比较创伤严重度评分(ISS)及急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分,探讨联合检测外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平对MODS发生的预测价值。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)符合1993年10月中华创伤学会首届全国多发伤学术会议制定的严重多发伤的诊断标准[4]者(ISS得分>16分)；(2)伤后1 h内入院,入院后12 h内采集静脉血液标本,入院后24 h内进行APACHE Ⅱ评分者。

1.2 排除标准 (1)年龄<14周岁者；(2)急性心肌梗死、心源性休克、严重慢性疾病(肝硬化、慢性肝肾疾病终末期、慢性心力衰竭、肺源性心脏病)者；(3)入院前曾使用大剂量糖皮质类激素者；(4)中途放弃治疗或临床资料不完整者及入院后24 h内死亡者。

1.3 一般资料 回顾性分析2012年6月—2014年6月入住四川省人民医院急诊外科符合纳入与排除标准的严重多发伤患者60例，分析其临床资料。将患者按照预后分为MODS组(22例)和非MODS组(38例)。

1.4 观察指标 (1)临床资料：包括性别、年龄、 吸烟史、饮酒史、既往慢性疾病史；(2)其他指标：入院时ISS得分，入院后12 h内外周血中性粒细胞NF-κB活化水平、 IL-6水平及入院24 h内APACHE Ⅱ得分；(3)根据MODS诊断标准[5]记录患者预后。比较两组患者ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平的差异。

1.5 检测方法 患者就诊后12 h内采集外周静脉血10 ml，肝素抗凝，及时分离血浆后置-70 °C 保存备用。(1) 中性粒细胞NF-κB活化水平测定采用凝胶阻滞电泳(EMSA)，血细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)悬后用Ficoll密度梯度离心(4 000 r/min离心25 min，离心半径15 cm)分离中性粒细胞,用含100 ml/L小牛血清的RPMI 1640培养基配成2×106/ml细胞悬液,于37 °C,50 ml/L CO2培养箱孵育待用。NF-κB结合DNA的上游引物为：5′-GCCTGGGAAAGTCCCCTCAACT-3′，下游引物为：5′-TAGCAAAATAGGCTGTCCC-3′(上海吉满生物科技有限公司提供)。采用T4寡核苷酸激酶法以γ-32P-ATP(10 mCi/ml)标记NF-κB探针。彭学标等[6]将经Ficoll分离的中性粒细胞用0.9%氯化钠溶液清洗2遍,加入匀浆缓冲液和核提取液提取其DNA结合蛋白,然后取等量的核蛋白提取液,加入r-32P-ATP标记的NF-κB探针,使之与核蛋白杂交,经50 g/L聚丙烯凝胶电泳,干胶后X线放射自显影,分析结果。(2)IL-6水平测定采用双抗夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA法)，试剂均由深圳欣博盛科技有限公司提供,严格按试剂盒说明书操作，采用美国BIO-RAD公司的CODA 全自动酶标仪测量OD450值。以标准品水平作横坐标，OD值作纵坐标，绘制标准曲线。通过标本的OD值在标准曲线上查出其水平。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 MODS组和非MODS组患者性别构成、年龄、吸烟率、饮酒率及慢性疾病发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者其他指标比较 MODS组患者ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平均高于非MODS组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 非MODS组和MODS组患者临床资料比较

Table 1 Comparison of clinical information between the non-MODS group and MODS group

组别例数性别(男/女)年龄(岁)吸烟〔n(%)〕饮酒〔n(%)〕慢性疾病〔n(%)〕非MODS组3826/12309±9718(474)22(579)7(184)MODS组2216/6312±9414(636)10(455)4(182)χ2(t)值0123-0129∗148208660643P值07780897028704250520

注：*为t值；MODS=多器官功能障碍综合征

Table 2 Comparison of other indicators between the non-MODS group and MODS group

组别例数ISS得分(分)APACHEⅡ得分(分)中性粒细胞NF-κB活化水平IL-6(μg/L)非MODS组38190±36127±3411±01250±50MODS组22213±42160±3313±02335±70t值-2270-3728-5423-5483P值 0027<0001<0001<0001

注：ISS=创伤严重度评分，APACHE Ⅱ=急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ，NF-κB=核因子κB，IL-6=白介素6

2.3 严重多发伤患者发生MODS影响因素多因素Logistic回归分析 以是否发生MODS为因变量(是=1，否=0)，以ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平均不是严重多发伤患者发生MODS的影响因素(P>0.05，见表3)。

2.4 ROC曲线 ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平预测MODS发生的AUC分别为0.675〔95%CI=(0.542，0.791)〕、0.758〔95%CI=(0.630，0.859)〕、0.830〔95%CI=(0.710，0.914)〕及0.841〔95%CI=(0.724，0.923)〕(见图1)。截断值：ISS得分>20分、APACHE Ⅱ得分>15分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17及IL-6水平>24.3 μg/L时，具有较高的灵敏度(63.64%、68.18%、77.27%及85.45%)及阳性似然比(2.20、2.59、3.34及2.13)。外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17的严重多发伤患者MODS发生率为81.0%(17/21)；IL-6水平>24.3 μg/L的严重多发伤患者MODS发生率为57.1%(20/35)；同时满足外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17及IL-6水平>24.3 μg/L的严重多发伤患者MODS发生率为89.5%(17/19)。

表3 严重多发伤患者发生MODS影响因素多因素Logistic回归分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of contributory factors for the happening of MODS in severe polytrauma patients

影响因素χ2值P值OR95%CIISS得分003009190986(0754，1289)APACHEⅡ得分004405401094(0821，1456)中性粒细胞NF-κB活化水平026401634701(0211，5316)IL-6017900792174(0982，3403)

注：ISS=创伤严重度评分，APACHE Ⅱ=急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ，NF-κB=核因子κB，IL-6=白介素6

图1 ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平预测多发伤患者发生MODS的ROC曲线

Figure 1 ROC curves of ISS,APACHE Ⅱ,peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status and IL-6 for diagnosing the MODS of severe polytrauma patients

2.5 入院时外周血中性粒细胞NF-κB活化水平联合IL-6水平、ISS得分、APACHE Ⅱ得分预测MODS发生的ROC曲线 ISS得分>20分及APACHE Ⅱ得分>15分预测患者发生MODS的AUC分别为0.675〔95%CI=(0.542,0.791)〕及0.758〔95%CI=(0.630,0.859)〕，均低于外周血中性粒细胞NF-κB活化水平>1.17联合IL-6水平>24.3 μg/L预测患者发生MODS的AUC〔0.860,95%CI=(0.746,0.936)〕，差异有统计学意义(χ2=2.583、2.089，P=0.010、0.014，见图2)。

图2 外周血中性粒细胞NF-κB活化水平联合IL-6水平、ISS得分、APACHE Ⅱ得分预测严重多发伤患者发生MODS的ROC曲线

Figure 2 The ROC curves of peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status combined with IL-6,ISS,APACHE Ⅱ for diagnosing the MODS of severe polytrauma patients

3 讨论

严重多发伤患者由SIRS发展为MODS的过程中常存在一个病情的相对稳定期，其后病情突然急转直下。如能早期判断和预测MODS发生，主动对机体的过激免疫行为进行干预[7]，同时又避免免疫抑制的发生，对改善预后至关重要。ISS得分及APACHE Ⅱ得分虽简便易行,且与创伤严重度有较好的相关性,但更倾向于预测患者病死率，对MODS发生的预测并不准确。故本研究从细胞因子水平预测严重多发伤患者MODS的发生。

严重创伤构成首次打击,致使免疫系统处于被激活状态，表现为SIRS，继而发生的二次打击使处于激活状态下的免疫系统出现“网络化、瀑布化”的超强反应,造成多个器官功能损害而出现MODS[8]。这一过程的“扳机点”便是NF-κB的早期活化[9]。各种刺激信号通过细胞膜上的受体传至细胞质，激活κB抑制蛋白(IκB)的激酶复合体(Iκκ)，使IκB磷酸化并与NF-κB(RelA-p50蛋白聚合体)解离，即为NF-κB活化[10]。RelA-p50蛋白聚合体立即进入单核细胞及中性粒细胞核内，与调控细胞因子表达的基因启动子或增强子上的特异性序列结合,迅速调控以肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6及IL-8为代表的炎性递质大量合成并释放。其中IL-6出现时间比TNF-α晚，但其t1/2较长，且会导致其他重要抗炎性递质和细胞因子抑制剂的表达失控[11]。而IL-6比C反应蛋白的升高早24～36 h,是SIRS中刺激急性反应蛋白合成的主要因子。如果说NF-κB活化水平升高是创伤后免疫过激的开始信号，那么IL-6表达水平升高便是这个过程的具体体现。这为笔者选择外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平预测MODS发生提供了理论基础。

本研究发现，MODS组患者入院时ISS得分、APACHE Ⅱ得分、外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平均高于非MODS组，后两者对预测MODS发生的AUC值(0.830及0.841)高于前两者(0.675及0.758)，提示外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平在预测严重多发伤患者MODS发生方面较ISS得分及APACHE Ⅱ得分占有优势。但本研究通过多因素Logistic回归分析发现，外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平均不是MODS发生的独立危险因素，究其原因可能为外周血中性粒细胞NF-κB活化水平不仅会造成促炎因子的释放，同时也会造成抑炎因子(如IL-10)的释放增加[12]；炎性递质(如TNF-α、IL-6)的大量释放也会通过负反馈机制抑制IκB的磷酸化，从而阻止NF-κB入核[13]。故联合测定外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平一定程度上避免了细胞因子相互制约作用对预测MODS发生的影响，临床意义更大。本研究通过分析发现，外周血中性粒细胞NF-κB活化水平(>1.17)联合IL-6水平(>24.3 μg/L)预测患者MODS发生的AUC(0.860)高于ISS得分(>20分)、APACHE Ⅱ得分(>15分)AUC(0.675、0.758)。提示联合测定外周血中性粒细胞NF-κB活化水平和血清 IL-6水平对预测严重多发伤患者MODS发生是有意义的。

综上所述，检测严重多发伤患者入院时外周血中性粒细胞NF-κB活化水平及IL-6水平,可为预测MODS的发生提供有意义的量化指标,也为早期进行免疫干预提供了依据。但由于NF-κB活化及使用特殊性，只有在核内才能对其活化水平定性及定量，检测过程耗时且经济性差,在可靠的简易试剂盒出现之前,临床推广比较困难。

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(本文编辑：李婷婷)

Predictive Value of Peripheral Blood Neutrophilic Leukocyte NF-κB Activation Status Combined With IL-6 for MODS Among Patients With Severe Polytrauma

ZENGJie，CHENNing-bo，HUWei-jian.

SurgicalDepartmentofEmergencyCenter,thePeople′sHospitalofSichuanProvince，Chengdu610072,China

Objective To study the predictive value of peripheral blood neutrophilic leukocyte nuclear factor kappa B(NF-κB) activation status combined with IL-6 for MODS among patients with severe polytrauma.Methods A total of 60 patients with severe polytrauma who were admitted to Surgical Department of Emergency Center in the People′s Hospital of Sichuan Province from June 2012 to June 2014,were selected as study subjects,all cases med inclusion and exclusion criteria,and their clinical data were retrospectively analyzed.Patients were divided into MODS group(22 cases) and non-MODS group(38 cases) according to prognosis,and the peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status，level of IL-6，scores of injury severity scoring(ISS) and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE Ⅱ) were compared between two groups.The receiver operating characteristic curve(ROC curve) was drawn and aera under the ROC curve(AUC) was calculated to analyze the function of those risk factors in judging the MODS happening among severe polytrauma patients.The best cut-off values of those risk factors for MODS happening were searched.The AUC values according to different peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status combined with different IL-6 levels,different scores of ISS and APACHE Ⅱ were compared.Results Levels of peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation and IL-6,and scores of ISS and APACHE Ⅱ among patients in MODS group were significantly higher than those among patients in non-MODS group (P<0.05).According to multivariate Logistic regression analysis results,scores of ISS and APACHE Ⅱ,levels of peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation and IL-6 were not influence factors for the happening of MODS among patients with severe polytrauma (P>0.05).The AUC values according to different peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status combined with different IL-6 levels,different scores of ISS and APACHE Ⅱ were 0.675 〔95%CI=(0.542，0.791)〕,0.758 〔95%CI=(0.630，0.859)〕,0.830 〔95%CI=(0.710，0.914)〕 and 0.841 〔95%CI=(0.724，0.923)〕,respectively.Using peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation level > 1.17,IL-6 level > 24.3 μg/L,ISS score > 20 and APACHE Ⅱ score > 15 as cut-off values,the sensitivity was 77.27%,85.45%,63.64% and 68.18%,respectively,and positive predictive value was 3.34,2.13,2.20 and 2.59 respectively.Incidence of MODS among severe polytrauma patients with NF-κB activation level > 1.17 was 80.9% (17/21),incidence of MODS among severe polytrauma patients with IL-6 level > 24.3 μg/L was 57.1% (20/35),and incidence of MODS among severe polytrauma patients with both NF-κB activation level > 1.17 and IL-6 level > 24.3 μg/L was 89.5%(17/19).The AUC value according to peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation level > 1.17 combined with IL-6 level > 24.3 μg/L for MODS prediction was 0.860〔95%CI=(0.746，0.936)〕,which was significant bigger than that〔0.675,95%CI=(0.542，0.791)〕 according to ISS score > 20 and that〔0.758,95%CI=(0.630，0.859)〕 according to APACHE Ⅱ,respectively (χ2=2.583,2.089，P=0.010,0.014).Conclusion Combination of peripheral blood neutrophilic leukocyte NF-κB activation status and IL-6 test can be a better indicator of MODS prediction in severe polytrauma patients than traditional ISS and APACHE Ⅱ.

Serious polytrauma；Multiple organ failure；Systemic inflammatory response syndrome；Cytokine；Interleukin-6

四川省卫生厅资助课题(140088)

610072四川省成都市，四川省人民医院急救中心外科

曾杰，610072四川省成都市，四川省人民医院急救中心外科；E-mail:zjnick1980@163.com

R 59

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.15.005

2014-12-21；

2015-02-13)