法舒地尔对慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压及右心功能的疗效观察

陈丽秀 徐春明

法舒地尔对慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压及右心功能的疗效观察

陈丽秀 徐春明

目的 评价不同给药次数的法舒地尔对慢性阻塞性肺疾病(COPD)继发肺动脉高压治疗效果的差异。方法 将72例COPD继发肺动脉高压患者随机分为常规治疗组、每日1次组、每日2次组，其中常规治疗组26例，每日1次组25例，每日2次组21例。常规治疗组行吸氧、抗感染、化痰、平喘、强心利尿或无创呼吸机辅助通气等治疗；每日1次组和每日2次组分别在常规治疗基础上加法舒地尔30mg每天1次和每天2次滴注治疗。比较各组患者治疗前后测定肺动脉收缩压、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、N末基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平及住院时间差异。结果 用药后3组患者肺动脉收缩压、PaCO2、NT-proBNP均有不同程度改善，法舒地尔治疗组改善幅度高于常规治疗组(P<0.05)。两两比较中肺动脉收缩压、PaCO2在常规治疗组与每日1次组、常规治疗组与每日2次组之间存在统计学差异(P<0.05)；NT-proBNP仅在常规治疗组与每日2次组之间存在统计学差异(P<0.05)。3组患者住院时间比较，差异无统计学意义。结论 法舒地尔能降低COPD继发的肺动脉高压，改善肺通气及右心功能。增加法舒地尔给药次数未发现能进一步降低COPD患者的肺动脉收缩压。

慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；法舒地尔

肺动脉高压是严重的进行性的致命的疾病，由于肺血管的广泛病变导致肺循环阻力的进行性升高，右心室代偿性肥大，最终导致右心衰竭。法舒地尔是目前临床及实验中最常用的Rho激酶抑制剂，既往研究发现法舒地尔能够治疗多种原因引起的缺血性心脑血管疾病[1-2]。法舒地尔对肺动脉高压治疗的研究比较少。本研究试图通过不同给药次数的法舒地尔之间的比较研究，初步探讨法舒地尔对肺动脉高压的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年11月～2014年3月在苏州大学附属张家港医院呼吸科治疗的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive plumonary disease,COPD)合并肺动脉高压的患者。COPD及肺动脉高压符合《内科学(第8版)》的诊断标准[3]。COPD患者要求综合评估分组为D组，肺动脉收缩压>50mmHg（1mmHg=0.133kPa）。共计入组72例，不分患者年龄、性别及入院治疗前肺动脉收缩压、PaCO2、NT-proBNP随机分为对照组、每日1次组和每日2次组，其中常规治疗组26例，每日1次组25例，每日2次组21例。剔除标准：（1）6个月内有过急性心肌梗死或急性心肌炎；（2）合并有急性心包炎、肺动脉栓塞、急性脑梗死、肥厚性心肌病、主动脉狭窄、风湿性心脏病、缺血性心脏病及高血压性心脏病。

1.2 方法 所有患者入院当天采用多普勒超声仪检测患者的肺动脉收缩压；采用雅培i-STAT1 300-G血气分析仪检测患者的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)；取肘静脉血3mL，采用罗氏发光仪测定N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)，取值范围5～35000ng/L。3组患者均予以常规吸氧、抗感染、化痰、平喘、强心利尿或无创呼吸机辅助通气等治疗。每日1次组加用法舒地尔(天津红日药业股份有限公司生产,国药准字H20040356)30mg入100mL生理盐水每日1次静脉滴注；每日2次组加用法舒地尔30mg入100mL生理盐水每天2次静脉滴注。所有患者在出院前1d复测肺动脉收缩压、PaCO2及NT-proBNP。

1.3 统计学方法 应用SAS 9.13软件进行数据分析。计量资料以“±s”表示。3组数据间的比较采用多个独立样本非参数检验(Kruskal-Wallis H检验)，两两比较采用Nemenyi检验。性别之间的比较采用行×列表资料的χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般状况的比较 3组患者性别、年龄比较差异无统计学意义（P=0.2533，0.0738，0.0982）。见表1。

表1 3组COPD患者的性别及年龄情况比较

2.2 3组患者治疗后肺动脉收缩压、PaCO2、NT-proBNP、住院时间比较 3组患者入院治疗前肺动脉收缩压、PaCO2、NT-proBNP的比较差异无统计学意义。3组患者治疗后肺动脉收缩压、PaCO2、NT-proBNP整体比较差异均有统计学意义(P=0.0001，0.0025，0.0389)。住院时间的比较差异无统计学意义(P=0.3270)。两两比较肺动脉收缩压、PaCO2在常规治疗组与每日1次组、常规治疗组与每日2次组之间差异有统计学意义(P<0.05)；NT-proBNP仅在常规治疗组与每日2次组之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组COPD患者肺动脉收缩压、PaCO2及NT-proBNP之间的比较（±s）

表2 3组COPD患者肺动脉收缩压、PaCO2及NT-proBNP之间的比较（±s）

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2.3 不良反应 全部病例临床未见明显的不良反应，每日2次组仅2例患者滴速快出现头晕、心悸，1例出现腹胀、胃肠不适的症状，通过减慢滴速及口服莫沙必利对症治疗后症状缓解。

3 讨论

COPD是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位。肺动脉高压是COPD的重要合并症，肺泡低通气导致的慢性肺泡性低氧是其产生和发展的主要病理生理学机制。缺氧可引起Rho/Rho激酶信号通路活化，而活化的Rho/Rho激酶可以对基底物肌球蛋白磷酸酶进行磷酸化修饰，使肌球蛋白轻链脱磷酸化，从而提升肌球蛋白轻链磷酸化水平，引起细胞肌动蛋白聚合增加、应力纤维形成与局部粘附激酶活化，进而影响细胞移动、粘附、增殖、基因表达及对钙离子的敏感性收缩，最终导致肺动脉管壁肥厚、管腔狭窄甚至闭锁[4]。

法舒地尔是目前唯一应用于临床的Rho激酶抑制剂，已经广泛应用于缺血性心脑血管疾病的治疗[1-2]。而法舒地尔对肺动脉高压的治疗价值如何，相关研究比较少。Mouchaers等[5]用wistar大鼠做的实验性研究发现，法舒地尔能降低野百合碱所致的肺动脉高压，并且法舒地尔对肺动脉高压的降压作用强于波生坦和西地那非。Liu等[6]对80例COPD合并肺动脉高压的患者研究发现，法舒地尔能提升外周血晚期内皮祖细胞的数量和功能，认为这是法舒地尔能降低肺动脉压力的原因之一。

右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准。右心导管检查能提供准确的平均肺动脉压数值来诊断肺动脉高压，但由于其操作的侵袭性且费用昂贵，限制其临床的应用。多普勒超声心动图是最好的诊断肺动脉高压的非创伤性方法[7]，本研究采用超声心动图来检测COPD患者的肺动脉压力。

NT-proBNP是一个重要的心功能指标，在心室压力升高和心室容量负荷增加时由心肌细胞合成并分泌。既往研究认为NT-proBNP水平升高和COPD继发的肺动脉高压、右心功能衰竭有关，NT-proBNP水平可以作为反映肺动脉高压严重程度及治疗效果的一项无损伤性指标[8]。

本研究对常规治疗组、每日1次组、每日2次组之间的比较，结果显示，法舒地尔能降低COPD患者的肺动脉收缩压、PaCO2及NT-proBNP水平，认为法舒地尔能通过抑制Rho/Rho激酶信号通路的活化，从而降低COPD患者的肺动脉高压，改善通气血流比例，改善肺通气，降低右心室负荷。两两比较结果显示，肺动脉收缩压、PaCO2在常规治疗组与每日1次组、常规治疗组与每日2次组之间差异有统计学意义（P<0.05）；NT-proBNP仅在常规治疗组与每日2次组差异有统计学意义（P<0.05）。研究认为，这表明法舒地尔对肺动脉高压的治疗效果存在较弱的剂量依赖性，每日2次组对肺动脉高压的治疗效果并不明显优于每日1次组。结果显示，3组患者住院时间的比较差异无统计学意义(P=0.3270)，可能住院时间受患者个人意愿、各项考核指标等的干扰有关。

本研究样本量较小，研究发现法舒地尔每天30mg和60mg治疗差异无统计学意义，但若进一步加大样本量，或进一步加大法舒地尔每天治疗剂量，是否能够产生显著性差异，值得做进一步的研究。法舒地尔治疗能否改善COPD患者的长期预后，改善生活质量，延长生存期，也值得我们做更多的动物研究及大规模临床实验以深入探讨。

[1] 唐文明.法舒地尔对不稳定型心绞痛患者血浆C-反应蛋白和同型半胱氨酸的影响[J].江苏医药,2013,39(14):1681-1682.

[2] 华云,陈可.依达拉奉联合法舒地尔对急性脑梗死的临床疗效[J].江苏医药,2014,40(6):679-680.

[3] 葛均波,徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社,2013：25,109.

[4] Yasuda T,Tada Y,Tanabe N,et al.Rho-kinase inhibition alleviates pulmonary hypertension in transgenic mice expressing a dominant-negative type II bone morphogenetic protein receptor gene[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2011,301(5):667-674.

[5] Mouchaers KT,Schalij I,de Boer MA,et al.Fasudil reduces monocrotalineinduced pulmonary arterial hypertension:comparison with bosentan and sildenafil[J].Eur Respir J,2010,36(4):800-807.

[6] Liu P,Zhang H,Tang Y,et al.Influence of Rho kinase inhibitor Fasudil on late endothelial progenitor cells in peripheral blood of COPD patients with pulmonary artery hypertension.Influence of Rho kinase inhibitor Fasudil on late endothelial progenitor cells in peripheral blood of COPD patients with pulmonary artery hypertension[J].Bosn J Basic Med Sci,2014,14(1):40-44.

[7] Minai OA,Chaouat A,Adnot S.Pulmonary hypertension in COPD:epidemiol ogy,significance,and management pulmonary vascular disease:the global perspective[J].Chest,2010,137(6 Suppl):39S-51S.

[8] Ishii J,Nomura M,Ito M,et al.Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ntricular overload and mortality in chronic respiratory disease[J].Clin Chim Acta,2000,301(1-2):19-30.

Objective To estimate therapeutic efficacy of difference doses of fasudil on pulmonary hypertension of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Methods Seventy-two patients with COPD were treated with conventional group (26 cases), fasudil qd group (25 cases) and fasudil bid group (21 cases). The conventional group

routine treatment, including oxygen uptake, anti-infection, phlegm dissolving, relieving asthma, diuresis, noninvasive ventilation, etc. The fasudil qd group received 30mg fasudil one time daily in addition to the routine treatment; and the fasudil bid group received twice. We collected pulmonary artery systolic pressure, arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) of these patients before and after treatment. Results After treatment, pulmonary artery systolic pressure, PaCO2and NT-proBNP of all the patients were decreased significantly, which were more in fasudil groups than conventional group (P<0.05). There was no significant differences among the three groups in hospital stay. Conclusion Fasudil can reduce pulmonary hypertension secondary to COPD, improve pulmonary ventilation and function of right heart, but can not further reduce pulmonary hypertension of COPD patients when we enlarge fasudil doses.

Chronic obstructive plumonary disease; Pulmonary hypertension;Fasudil

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.074

江苏 215600 苏州大学附属张家港医院呼吸病科 （陈丽秀徐春明）

徐春明 E-mail: xuchm2005@gmail.com