瑞舒伐他汀与辅酶Q10联合应用对急性冠脉综合征患者肝酶及肌痛发生的影响

张竹林,张丽贞,马秀瑞

瑞舒伐他汀与辅酶Q10联合应用对急性冠脉综合征患者肝酶及肌痛发生的影响

张竹林,张丽贞,马秀瑞

目的观察瑞舒伐他汀与辅酶Q10(CoQ10)合用对急性冠脉综合征(ACS)患者血浆CoQ10、磷酸肌酸肌酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及肌痛发生率的影响。方法选择心内科ACS患者260例,随机分为对照组(瑞舒伐他汀10 mg/d)和观察组(瑞舒伐他汀10 mg/d;同时加服辅酶Q10 30 mg/d)。记录患者主诉,并在用药前及用药后1个月、3个月采血测定血浆CoQ10、血脂水平及肌酶、肝酶活性。结果两组患者血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇均显著降低,高密度脂蛋白胆固醇则升高。对照组患者肌痛发生率为6.67%,给药1个月、3个月后,血浆CoQ10水平逐渐降低,CK、ALT、AST水平逐渐升高。而观察组患者无肌痛发生,血浆CoQ10水平、CK、ALT、AST无显著变化。结论外源性补充CoQ10,可以缓解瑞舒伐他汀降低血浆CoQ10的作用,避免肌肉损伤的发生。

急性冠脉综合征;瑞舒伐他汀;辅酶Q10;肌痛

急性冠脉综合征(ACS)是一种最常见的心血管急症,已成为人类健康的第一杀手。在我国,急性冠脉综合征的发病率呈逐年上升趋势,严重威胁着人类健康,并耗费大量医疗费用,已经成为严重的社会公共卫生问题。目前,许多临床研究都证实,积极治疗血脂异常可明显降低急性冠脉综合征患者的致残率和致死率。他汀类药物,即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是目前临床广泛应用的调血脂药物。研究证明,瑞舒伐他汀作为新一代降脂药物,除了显著的调脂作用之外,同时还有稳定斑块和抗血栓等作用,已被临床广泛应用,尤其是对急性冠脉综合征患者的治疗。但是随着瑞舒伐他汀的广泛应用,其引起肌痛、肌酶和肝酶升高的报道也日益增多,限制了其在临床长期有效应用[1]。辅酶Q10(CoQ10)是人体内一种普遍存在的脂溶性微量营养物,是线粒体氧化磷酸化的辅酶,是目前已知体内最强的抗氧化剂之一。他汀药物可能通过抑制辅酶Q10的合成及转运,减少血液循环中的CoQ10,对肌肉组织和线粒体中CoQ10的水平也有一定影响[2,3]。体内缺少CoQ10会出现能量不足导致的无力、背痛,也可能与心力衰竭及神经损伤有关。前期实验证明,CoQ10和他汀类药物联合使用可以缓解他汀类药物引起的肌痛症状[4]。本课题观察瑞舒伐他汀与CoQ10联合应用对急性冠脉综合征患者肌痛发生率、血浆辅酶Q10水平、肌酶活性、肝酶活性及血脂水平的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 研究对象为2013年1月—2014年1月在我院心内科住院的ACS患者。诊断标准参照美国心脏病学会和美国心脏病协会制定的标准。最终入选260例,其中男127例,女133例。排除标准:严重胃肠疾病或有胃肠疾病手术史,可能影响药物吸收者;受试前3个月内服用过他汀类药物及辅酶Q10制剂者;活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高者。本研究已书面征得所有患者同意,所有研究过程通过山西省心血管病医院伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗方法 将260例患者随机分为两组,每组130例。对照组予瑞舒伐他汀10 mg/d,睡前服用。观察组瑞舒伐他汀10 mg/d,睡前服用;同时加服辅酶Q1030 mg/d,分3次口服,给药3个月。受试期间患者避免食用动物内脏、鸡、鱼等富含辅酶Q10的食品。给药前及给药后1个月、3个月分别采血测定相应指标。

1.3 主要仪器与试剂P-680ALPG型高效液相色谱仪(DIONEX公司);CoQ10标准品购自Sigma公司;瑞舒伐他汀胶囊(阿斯利康制药);CoQ10胶囊(卫才药业有限公司);其他试剂均为分析纯。

1.4 检测指标及方法

1.4.1 一般指标 给药前测量身高、体重、体重指数(BMI)、血压等。

1.4.2 血清生化指标测定 在禁食12 h状态下,于服药前后分别采集血液,按试剂盒说明测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、磷酸肌酸肌酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。

1.4.3 血清辅酶CoQ10测定 高效液相色谱法测定血清辅酶Q10。血浆离心后取0.3 mL上清液,加入1 mL正丙醇萃取,振荡5 min,8 000 r/min离心10 min,上清液用0.45μm膜过滤后进液相色谱进行分析。HPLC条件:色谱柱Kromasil100- 5C18250mm× 4.6 mm;流动相为甲醇:异丙醇,体积比30∶70;流速1 mL/min;检测波长275 nm;进样量20μL。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行系统分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示,治疗前后比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料 两组患者年龄、性别、体重、体重指数(BMI)、血压等方面差异无统计学意义。详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组用药后患者肌痛发生率比较 用药3个月后,对照组有8例发生肌痛的症状,发生率为6.15%。而观察组无患者主诉肌肉疼痛。

2.3 两组用药前后血脂改变 与给药前比较,观察组和对照组TC、TG、LDL-C均显著下降,HDL-C显著升高(P<0.05),但观察组和对照组之间差异无统计学意义。详见表2。

表2 两组用药前后血脂水平变化(±s)

表2 两组用药前后血脂水平变化(±s)

____________________________________________________________ _组别n时间TC___________________________________________________________________________ _______TGLDL-CHDL-C观察组130给药前6.84±0.324.92±0.244.78±0.251.96±0.11给药1个月5.32±0.171)3.47±0.131)3.53±0.201)2.41±0.121)给药3个月 3.73±0.231)2)2.90±0.241)2)2.01±0.121)2)2.93±0.101)2)对照组130给药前7.02±0.215.02±0.334.83±0.141.95±0.22给药1个月5.26±0.201)3.94±0.211)3.45±0.341)2.54±0.081)______________________________给药3个月______________3.62±0.151)2)3.15±0.171)2)2.34±0.311)2)3.00±0.211)2)_____与同组给药前比较,1)P<0.05;与同组给药1个月比较,2)P<______________________________________________________________________ 0.05。

2.4 两组用药前后血浆CoQ10变化 瑞舒伐他汀联合辅酶Q10对患者血浆CoQ10水平无显著改变。而单纯使用瑞舒伐他汀1个月、3个月,却逐渐降低ACS患者血浆CoQ10,且具有一定的时间依赖性(P< 0.05)。详见表3。

2.5 两组用药前后CK、ALT、AST变化 给药1个月、3个月后,观察组患者血浆CK、ALT、AST水平无显著改变。而对照组患者血浆CK、ALT、AST水平则显著升高,且给药3个月水平高于给药1个月(P< 0.05)。详见表3。

表3 两组用药前后血浆CoQ10、CK、ALT、AST变化(±s )

表3 两组用药前后血浆CoQ10、CK、ALT、AST变化(±s )

组别n时间CoQ10(mg/L)______________ CK (U/L)_______________ ALT (U/L)_______________ AST (U/L)_______观察组130给药前0.63±0.1077.4±12.530.82±3.0519.25±2.04给药1个月0.58±0.1282.7±10.536.40±5.3020.43±5.32给药3个月0.57±0.0778.9±10.331.95±5.3920.92±3.23对照组130给药前0.67±0.0775.3±13.430.45±4.2918.94±4.39给药1个月0.53±0.061)93.2±4.21)40.23±3.901)27.93±3.241)__________________________________给药3个月__________0.41±0.081)2)102.6±12.01)2)49.84±3.561)2)33.83±3.231)2)_____与同组给药前比较,1)P<0.05;与同组给药1个月比较,2)P<______________________________________________________________________ 0.05。

3 讨 论

ACS是常见的一组心血管疾病,是冠状动脉粥样硬化的严重临床表现,与血脂代谢紊乱、炎症反应密切相关。他汀类药物除具有降脂作用外,还存在稳定斑块、抑制炎症及改善血管内皮的非调脂作用[5]。冠心病二级预防研究已证明,他汀类药物可有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛。但是随着他汀类药物的广泛应用和强化治疗的推行,他汀类药物引起的肌肉毒性的报道也日益增多。

瑞舒伐他汀是一种新型、安全、高效的他汀类降脂药物,本类药物除具有降脂及稳定动脉硬化斑块的作用外,还有显著的抗炎作用。但是,本研究发现瑞舒伐他汀在显著降低ACS患者血脂同时,部分患者出现肌痛,发生率为6.67%,并伴有血浆CK、ALT和AST升高。他汀类药物引发肌痛的具体机制目前尚不十分清楚,可能是由于CoQ10缺失引起,机制可能如下:①他汀类药物即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂,可阻断CoQ10合成的前体物质从而抑制CoQ10的体内合成。②CoQ10缺乏引起线粒体功能紊乱,抑制能量产生,影响细胞正常的氧化呼吸功能,导致细胞能量耗竭,引起血乳酸盐和丙酮酸盐浓度升高而最终导致细胞死亡。③他汀类药物使胆固醇合成减少,则供给细胞膜的胆固醇亦相应减少,致细胞膜的通透性及不稳定性增加,进而导致细胞功能异常。④他汀类药物引起细胞内钙浓度增加,以致细胞内钙超载,导致细胞死亡。⑤他汀类药物能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平,CoQ10在血液循环中主要靠LDL-C为载体蛋白进行运输。因而,进一步加重了CoQ10的缺乏[6]。本研究显示,单独使用瑞舒伐他汀可显著降低ACS患者血浆CoQ10水平。因此推测瑞舒伐他汀联合CoQ10,可能会缓解ACS患者的肌痛症状,对机体产生保护作用。本研究结果显示,瑞舒伐他汀联合CoQ10治疗,在不影响瑞舒伐他汀降脂作用的情况下,患者无肌痛发生,血浆CoQ10浓度无显著降低。同时患者血浆ALT、AST、CK无显著变化。提示外源性补充CoQ10,可以缓解瑞舒伐他汀降低血浆CoQ10的作用,避免肌肉损伤的发生。因此使用他汀类药物的患者应检测血浆中CoQ10含量,对于辅酶Q10含量下降的患者应常规补充CoQ10以避免肌肉损伤的发生。

当然,由于使用瑞舒伐他汀的患者日益增多,瑞舒伐他汀与CoQ10联合应用的有效性和安全性仍需临床进一步证实。有必要进行大规模、长时间的临床试验来确定其联合应用的必要性、有效性和安全性。

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R541 R289

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.035

1672-1349(2015)06-0804-03

2014-12-09)

(本文编辑郭怀印)

山西省科技攻关项目(No.20120313018-11)

山西省心血管病医院(太原030024)

张丽贞,Email:inception2014r@163.com