米索前列醇的序贯疗法对药流患者血清凋亡因子及远期疗效的影响研究

李霞，王君，王越，郭彦，王晓彩

(1.辽宁中医药大学附属第四医院 妇产科，辽宁 沈阳 110032；2.沈阳市妇婴医院 妇产科，辽宁 沈阳 110032)



米索前列醇的序贯疗法对药流患者血清凋亡因子及远期疗效的影响研究

李霞1，王君1，王越1，郭彦1，王晓彩2

(1.辽宁中医药大学附属第四医院 妇产科，辽宁 沈阳 110032；2.沈阳市妇婴医院 妇产科，辽宁 沈阳 110032)

目的 探讨米索前列醇的序贯使用对早孕患者血清凋亡因子及远期疗效的影响研究。方法 选取辽宁中医药大学附属第四医院计划生育门诊就诊要求终止妊娠的早孕妇女80例，随机数字表达法分为2组，对照组40例，口服米非司酮25 mg后，予以常规米索前列醇600 μg，1天4次口服；实验组40例，米索前列醇行序贯给药方式。观察用药7 d后药流效果，检测患者药流前后血清中survivin、caspase-3及性激素水平变化。随访2年，统计用药后妇科炎症、痛经、不孕等副反应的发生率。结果 与对照组比较，实验组完全流产率较高(P<0.05)；经2年随访，实验组患者药流后药物副反应发生率低于对照组(P<0.05)；服药7 d后，与对照组比较，实验组人绒毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇的含量较低(P<0.05)；服药7 d后，血清survivin水平降低，caspase-3水平升高，与对照组相比，实验组患者血清中survivin水平较低，caspase-3水平较高(P<0.05)。结论 米索前列醇的序贯使用能够提高药流人流的成功率，降低人流术的并发症，可能其与抑制survivin表达，上调caspase-3水平有关。

米索前列醇；早孕；survivin；caspase-3

随着西方文化的传入，婚前怀孕率明显升高，人流率逐年上升。人流术有严格的时间限制，怀孕时间超过14周时行人流术容易危及母体生命[1]。目前临床上常见的人流方式为负压吸引术和钳刮术等，但会给患者的子宫内膜和子宫的生理功能带来严重损害，轻者影响日后怀孕，重者导致以后无法继续怀孕[2]。研究发现[3]，药物流产能够减少患者子宫内膜的损害，避免人流术后无法继续怀孕的悲剧发生。米索前列醇是一种临床抗早孕药物[4]，但是单独服用本药会带来月经过多或阴道出血等不良反应，临床发现序贯使用本药在抗早孕方面有较好的疗效。通过观察早孕患者血清中survivin、caspase-3水平变化，用药后副反应及临床疗效，探究米索前列醇的序贯使用抗早孕作用机制及治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月～2012年12月，收入辽宁中医药大学附属第四医院诊断为早孕患者80例。通过随机数字表方法将研究样本平均分为实验组和对照组。实验组40例，年龄19～28岁，平均年龄(24.6±3.1)岁，其中妊娠40～49 d 24例，妊娠50～63 d者为16例；对照组40例，年龄18～28岁，平均年龄(23.9±3.4)岁，妊娠40～49 d 22例，妊娠50～63 d 18例。2组患者的年龄、文化程度、家庭背景等一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 诊断标准 根据妊娠临床治疗指南确定早孕诊断标准[5]：①育龄有性生活的健康妇女，既往月经规则，月经延长10 d以上者；②停经6周左右出现畏寒、头晕、流涎、乏力、嗜睡、食欲缺乏、喜食酸物、厌恶油腻、恶心、晨起呕吐等；③尿频；④乳房胀痛，乳头增大，乳晕着色加深，乳晕周围出现蒙氏结节；⑤妇科检查可扪及与孕龄相符大小的子宫；⑥妊娠试验阳性；⑦超声可见妊娠囊。

1.3 纳入标准 符合早孕的诊断标准；患者年龄在18～28岁，并能自主者；自愿要求终止妊娠；患者以及家属对本研究具体情况了解知情并自愿参与和签署知情同意书；本研究已获得本医院的伦理学相关机构批准授权。

1.4 排除标准

① 精神、神志异常不能配合者；②患有严重心、肝、肾、肺、脑疾病者；③患有肺癌、肝癌、肾癌、脑癌等恶性肿瘤者；④患有艾滋病、梅毒、病毒性肝炎、结核等传染病者；⑤患有再障、白血病等血液性疾病者；⑥近3个月服用性激素抑制药物的患者。

1.5 治疗方法 对照组患者入院后口服米非司酮(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H10950347)25 mg，40～48 h后，1天4次口服米索前列醇(湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20073696)0.6 mg，阴道冲洗后阴道后穹窿放置米索前列醇600 μg；实验组患者入院后阴道冲洗，行序贯给药方式，前2天每3 h口服米索前列醇片0.200 mg，2～4 d每3 h给予米索前列醇片600 μg，第5天于阴道后穹窿放置米索前列醇600 μg；所有患者在治疗过程中有出血或者不完全流产时均及时进行处理。在用药后1周后进行随诊，确定药流效果。必要时超声检测并测定血β-hCG含量。

1.6 观察指标及检测方法

1.6.1 Survivin、caspase-3水平测定：患者在治疗前后晨起空腹抽取肘静脉血4 mL加入含EDTA-K2 抗凝剂的真空管中混匀，静置，离心后，采用酶联免疫吸附法血清survivin、caspase-3水平变化，检测人绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌三醇(E3)的含量，试剂盒由武汉优尔生科技股份有限公司提供，并且严格按照说明书操作。

1.6.2 药流过程指标观测：观察用药后观察药流效果，及药流过程中的出血情况，随访2年，统计用药后妇科炎症、痛经、不孕等副反应的发生率。

1.7 疗效判定标准 完全流产:妊娠囊完全排出宫颈口，并且出血逐渐停止，不需要行清宫术；不完全流产:妊娠囊不完全排出宫颈口，超声下可见残留妊娠物，且出血不止，需要再次行清宫术治疗；药流失败:用药3 d后妊娠囊仍未排出，行超声示妊娠囊仍在，需要行清宫术进行彻底流产。

2 结果

2.1 2组患者药流效果比较 实验组完全流产率(95%)明显高于对照组完全流产率(37.5%)，差异有统计学意义(χ2=29.574，P<0.01)，见表1。

表1 2组患者药流效果比较情况Tab.1 Comparison of effect of medical abortion

#P<0.01，与对照组比较， compared with control group

2.2 血清中激素水平比较 治疗前2组患血清中人绒毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量无统计学差异(P<0.05)，经治疗2组患者人绒毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量降低(P<0.05)，与对照组相比，药流后7 d实验组人绒毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量较低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 药流前后血清中激素水平比较情况±s)Tab.2 Comparison of hormone level before and after medical ±s)

#P<0.05，##P<0.01，与对照组比较，compared with control group；*P<0.05，与流产前比较，compared with before medical abortion

2.3 2组患者药流前后血清中survivin、caspase-3水平比较 治疗前2组患者血清survivin、caspase-3水平比较无统计学差异，药流后7 d血清survivin降低，caspase-3升高(P<0.05)，与对照组比较，药物流产7 d后实验组患者survivin水平较高，caspase-3水平较低(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 药流前后血清survivin、caspase-3水平比较Tab.3 Comparison of survivin and caspase-3 before and after medical ±s)

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group；*P<0.05，与流产前比较，compared with before medical abortion

2.4 药流后副反应发生率比较 与对照组比较，实验组药流远期副反应发生率较低，见表4。

表4 药流后远期副反应发生率比较[n(%)]Tab.4 Comparison of long-term incidence of side effects after medical abortion[n(%)]

3 讨论

随着社会发展，伴随青少年青春期的提前到来，加上对外开放的大环境，人们思想观念发生改变，婚前性行为的上升，未婚先孕严重威胁未婚女性的身心健康。米索前列醇能够扩张宫颈，并使宫颈变软，是一种非机械性、安全有效的扩张宫颈方法，在宫颈软化、扩张、消失时才能完全娩出胚胎，若宫颈扩张不理想，很容易导致产后大出血影响患者生命[6]。在过去没有出现药物流产时，临床上对早孕需要终止妊娠常常感到束手无策。

本实验结果得出，经序贯治疗后，药物流产成功率、远期并发症情况，激素水平及survivin，caspase-3水平明显优于对照组，提示序贯使用米索前列醇对药物流产具有较好的临床意义。序贯疗法是现在一种新的药物服用方法，在多种疾病中应用广泛，如慢性胃炎、肺炎等[7]。米索前列醇的半衰期短，口服用药3 h后，药物基本代谢消失，序贯联合阴道后穹窿给药方式不仅保证了血药浓度，而且避免了药物浓度出现峰谷现象[8]。阴道放置米索前列醇避免了首关效应，生物利用度较高，且用药量及副作用明显减少。后穹隆放置米索前列醇适用一些有严重胃肠道反应的孕妇，因其吸收慢，避免多次给药产生的峰谷现象，能保持稳定的血药浓度，作用时间长[9]。米索前列醇能够影响胎囊绒毛细胞生存内环境，从而分泌产生凋亡刺激信号，激活凋亡蛋白caspase-3的形成，胚胎增殖和凋亡系统发生失衡，使妊娠囊着床和发育失败而终止妊娠[10]。米索前列醇序贯能够促进前列醇素合成，刺激宫颈纤维细胞，使弹性蛋白醇和胶元醇能够分解软化宫颈胶原组织，并促进裂解宫颈胶元，从而加强扩张宫颈，完全娩出胚胎，从而导致胎盘剥离，防止孕囊不完全脱落，减少出血，增加妊娠囊排除率，提升完全流产效果，减少用药副反应的发生率，最大程度地保护了患者的子宫生理功能[11]。

细胞程序性死亡与细胞生理性调节和病理的关系密切，为了达到机体的一种稳态，在胚胎发育阶段，其发育的组织和器官并不经过细胞程序性死亡的影响，从而使孕卵能够正常着床，并且发育成胚胎。细胞凋亡在接受凋亡信号后，凋亡调控因子相互作用，活化蛋白水解酶，从而连续反应发生细胞凋亡[12]。若在孕卵着床时，机体凋亡因子高水平表达，而抑制凋亡因子却低水平表达时，会使孕卵进入一系列的凋亡反应过程中，导致孕卵着床不利，发育异常而出现流产[13]。Survivin为凋亡抑制蛋白家族的成员，能够调节细胞有丝分裂并抑制细胞凋亡，在胚胎和发育的胚胎组织中出现强表达，但在成年人组织中几乎无表达，survivin能够抑制凋亡因子caspase-3活性的表达，抑制细胞凋亡，促进细胞有丝分裂。若survivin表达下降，不能抑制凋亡因子caspase-3的表达，导致绒毛、蜕膜细胞的增殖、分化，细胞大量死亡，从而终止早期妊娠[14]。Caspase-3是细胞凋亡的主要诱导者和效应者，能够阻碍细胞有丝分裂、增殖和分化，诱导细胞调亡，影响孕卵着床和发育，survivin和caspase-3在正常成人中处于动态平衡状态，在早孕患者中survivin的表达一般高于caspase-3表达。

综上所述，米索前列醇序贯使用能够使早孕患者上调凋亡因子caspase-3水平，降低凋亡抑制蛋白survivin的表达，导致细胞增殖/凋亡失衡，导致胎盘剥离，增加妊娠囊排除率，对临床具有较好的指导意义。

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(编校：谭玲)

Study on effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol

LI Xia1, WANG Jun1, WANG Yue1, GUO Yan1, WANG Xiao-cai2

(1.Department of Gynaecology, The Fourth Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 2.Department of Gynaecology, Shenyang Maternity and Infant Hospital, Shenyang 110032, China)

ObjectiveTo investigate effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol.Methods80 cases of early pregnancy patients who required termination pregnancy, were selected and randomly divided into 2 groups.40 cases in control group were treated with mifepristone 25mg oral, misoprostol 600 μg, 4 times a day.40 cases in experiment group were treated with sequential use of misoprostol.Effect of medical abortion, survivin and caspase-3 were compared after 7d treatment.Gynecological inflammation, dysmenorrhea and infertility were compared for 2 years.ResultsCompared with control group, complete abortion rate of the experiment group was higher (P<0.05).The incidence of adverse drug reactions of the experiment group was lower than control group (P<0.05) after 2 years follow.up.Compared with the control group, HCG,E3 and P of experimental group were lower (P<0.05).After 7 days of medication,survivin decreased,caspase-3 increased,compared with control group, survivin of the experiment group was lower, caspase-3 was higher (P< 0.05).ConclusionMisoprostol sequential can improve the success rate of medical abortion abortion, reduce the complications of abortion, presumably with the inhibition of survivin expression, is associated up regulation of caspase-3 levels.

misoprostol; early pregnancy; survivin; caspase-3

李霞，女，本科，副主任医师，研究方向：妇科，E-mail：liaoninglxia@163.com。

R169.42

A

1005-1678(2015)05-0112-03