鼠神经生长因子对骨折愈合影响的循证评价

张宏亮，黄振光，温燕，唐双意，刘滔滔

(广西医科大学第一附属医院 药学部，广西 南宁 530021)



鼠神经生长因子对骨折愈合影响的循证评价

张宏亮，黄振光，温燕，唐双意，刘滔滔Δ

(广西医科大学第一附属医院 药学部，广西 南宁 530021)

目的 系统评价鼠神经生长因子对骨折愈合的影响。方法 计算机检索 Cochrane Database、Pubmed、EMbase、CNKI、VlP、万方数据库和 CBM 中关于神经生长因子对骨折患者的作用的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，同时追索纳入文献的参考文献。检索时限均为从建库至2014年5月。由3名研究者根据GRADE 系统推荐分级方法，对纳入研究的质量进行严格评价和资料提取，对符合质量标准的 RCT 进行Meta分析。统计学分析采用 RevMan 5.0软件和 GRAED proiler软件。结果 共纳入5篇随机对照试验研究，全部为中文文献。Meta分析2个结局指标显示：愈合时间的变化，2组差异有统计学意义[MD=-8.74，95%CI(-9.79,-7.68)，P<0.0001]。不良反应2组差异亦有统计学意义[OR=14.66，95%CI(1.89, 113.99)，P=0.01]。每个结局的 GRADE 系统推荐分级均为低等级。结论 鼠神经生长因子可减少患者的愈合时间，但不良反应有一定增加。

鼠神经生长因子；骨折；GRADE；循证评价；Meta分析

鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor, mNGF)目前为《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》生物制品乙类品种。近年来， mNGF在“医保”患者中应用较为普遍，且使用费用较高，占“医保”支付药费总金额的比例较大。而目前说明书适应症为：促进神经损伤恢复，治疗视神经损伤以及正己烷中毒性周围神经病。但在临床应用中发现其在骨折方面也有广泛应用。因此，有必要对其在“医保”患者中的应用情况进行调查，并根据循证医学证据对其应用进行合理性评价，旨在为促进临床合理应用mNGF及制订“医保”支付范围提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计：鼠神经生长因子对骨折患者愈合影响的随机对照试验。

1.1.2 研究对象：年龄>18岁的骨折患者。

1.1.3 干预措施：试验组干预措施为注射鼠神经生长因子，其他临床治疗及康复治疗与对照组相同；对照组采用常规骨折后康复治疗技术。

1.1.4 结局指标：主要结局指标为骨折愈合时间，骨痂生长情况。其主要测量标准如下所示：

① 局部无异常活动；

② 局部无压痛，无纵向叩击痛；

③ 功能测定，在解除外固定情况下，上肢能平举1 kg重物达1 min，下肢能连续徒步行3 min，并不少于30步；

④ X线照片显示骨折线模糊，有连续性骨痂通过骨折线；

⑤ 连续观察两周骨折处不变形，则观察的第1天即为临床愈合日期。

1.2 文献排除标准 重复发表；未提供充分原始数据且索取无果；样本量<10；缺乏全文。

1.3 检索策略

1.3.1 数据库选择：中文检索：数据库类包括：CBM、VIP、CNKI、Wanfang；网站类包括：中国卫生和计划生育委员会网站、中国临床指南文库；英文检索：主要为PubMed，其他类包括NGC、GIN、TRIP等指南数据库以及Cochrane协作网和WHO网站。

检索时限均为从建库或建网至2014年5月。

1.3.2 检索词选择：中文检索词包括：鼠神经生长因子；神经生长因子；苏肽生；恩经复；金路捷；丽康乐；骨折；

英文检索词包括：mouse nerve growth factor；nerve growth factor；bone fracture 。

以CBM为例，其检索表达式如下：

表1 CBM检索式Tab.1 Search strategy of CBM

以Pubmed为例，其英文检索式如下：

表2 Pubmed检索式Tab.2 Search strategy of Pubmed

1.4 资料提取 首先，由2名独立的研究人员根据已确定的纳入排除标准，对每篇RCT的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。最后2名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

阅读全文后由2名研究人员对资料进行提取并交叉核对，提取内容包括：样本的入选标准和样本量，分组的方法和过程，研究对象的基本资料，结局指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.5 质量评价

1.5.1 文献偏倚风险评估：由2名评价员(张宏亮，温燕)按照Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准独立评估[1]，如遇分歧通过第3位评价员(唐双意)介入并讨论达成一致。评价标准包括：①随机分配方案的产生；②分配方案隐藏；③对患者和医生实施盲法；④对结果评价实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥无选择性报告结果；⑦无其他偏倚来源。完全满足上述质量标准，发生偏倚的可能性最小；部分满足上述质量标准，则发生偏倚的可能性为中度；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度。

1.5.2 证据的整体质量：应用GRADE系统推荐分级方法评价整体证据质量，证据质量分级如下[2]：①高质量：进一步研究不可能改变该疗效评估结果的可信度；②中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果。③低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变。④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。虽然基于RCT得出的证据一开始被定为高质量，但研究对该类证据的信心可能会因为下面5个因素而降低：①研究的局限性；②研究结果的不一致；③间接证据；④结果不精确；⑤报告有偏倚。最后，应用GRADEpro软件对证据等级进行编辑、分析和制图。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.0版软件对资料进行定量综合分析。计数资料用优势比(odds ratio，OR)计算统计量；计量资料采用标准化均数差(SMD)计算统计量，各效应量均以95%CI表示。先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.1，I2<50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。如P<0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献92篇，其中中文71篇，英文21篇。剔除重复发表及明显不符合纳人标准的，进一步查找和阅读全文，最终纳入5篇RCT[3-7]，全部为中文文献。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般情况见表3。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

作者年份研究组对照组结局指标总有效率骨痂生长情况愈合时间骨密度不良反应随访(月)刘文革[6]20074848无有有无有3-9熊 志[4]20114849无有有有无3-20郭程亮[5]20126060无有有无有3-20刘万军[7]20122020有无无无无6-30贾考田[3]20134242无有有无无无

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 根据 Cochrane 协助网推荐的偏倚风险评估方法，纳入研究的偏倚风险评价见图2和图3。图2为整体偏倚风险图，图2表明纳入的5 项研究中，对患者和医生实施盲法条目均较差，存在较高风险；结果数据的完整性和报告结果2个条目相对较好；是否对结果评价实施盲法所有研究均未提及。图3为具体条目偏倚风险图，图3表明各项研究在具体每项评价条目的情况。分析2图得出所有研究均为中等偏倚风险。

图2 偏倚风险图Fig.2 Risk of bias

图3 偏倚风险图概要Fig.3 Summary of risk of bias

2.3 Meta分析结果

2.3.1 愈合时间的变化：4篇研究报道了骨折愈合时间与鼠神经生长因子干预的关系，但熊志的研究中没有给出具体的时间数值，因此选择3篇纳入研究，其中干预组和对照组各150例。组内各研究之间存在异质性(Chi2=23.6，I2=92%，P<0001)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，2组差异有统计学意义[MD=-8.74，95%CI(-9.79, -7.68)，P<0.0001]，见图4。敏感性分析结果显示，逐个剔除纳入研究后，其合并效应量差异仍具有统计学意义。

2.3.2 不良反应：2篇研究报道了不良反应，其中干预和对照组各108例。组内研究之间具有同质性(Chi2=0.03，I2=0，P=0.86)，故采用固定效应模型进行Meta分析，见图5。图5表明，2组差异有统计学意义[OR=14.66，95%CI(1.89, 113.99)，P=0.01]。敏感性分析结果显示，逐个剔除纳入研究后，其合并效应量差异仍具有统计学意义。

骨密度：5篇研究中仅熊志[4]报道了鼠神经生长因子对于骨密度的影响，另仅刘万军[7]报道了总的有效率。因此暂无法进行Meta分析。此外，虽然有4篇研究提到了骨痂生长情况，但均无可以量化的数据，因此不进行Meta分析。

图4 愈合时间的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of healing time

图5 不良反应的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse reaction

通过对研究的发表偏倚进行分析，由于本研究纳入的项目较少，漏斗图所提示的发表偏倚意义不大。

2.4 GRADE系统推荐分级 结局指标的GRADE系统推荐见表4，表5。表4除有结果总结表的内容外还包含了详细的质量评价，即除有对每个结局的结果总结外，还包含了对决定证据质量的每个因素的清晰评价。表5包含了对每个结局的证据质量评价，但没有该评价所依托的详细评判信息。通过GRADE评价，本研究2个主要结局指标骨折愈合时间和不良反应发生情况均为低等级证据。

表4 证据概要表

表5 结果总结表

3 讨论

本研究对鼠神经生长因子在骨折方面的应用进行评价，采用目前较为流行的循证药学的方法进行评估。循证药学是药师通过系统地搜集文献，评价药物研究的证据，获得药物的疗效、安全性和经济性等方面的研究资料，评估其在制订合理用药方案中的作用，并以此做出临床药物治疗决策的临床实践的方法和过程[8]。循证药学将当前最佳研究证据、药师的专业技能、经验与患者的意愿3者结合[9]，是适应医院药学发展新需求的实践模式，必将重塑医院药师在医疗服务中的专业地位，循证药学的发展也必将促进医院药学发展。

本研究系统检索了目前能够获取的鼠神经生长因子治疗骨折的随机对照研究，并对其结果进行了Meta分析，结果表明鼠神经因子的干预可以减少愈合时间，但不良反应也相应增加，敏感性分析表明结果稳健性较好。GRADE 系统推荐结果显示，愈合时间变化和不良反应均属于低等级证据质量，原因在于各研究设计存在一定的偏倚，同时研究结果也存在一定的异质性。研究结果的异质性可能与纳入研究数量较少有关。

系统评价的目的之一是通过全面的检索和严格评价尽可能减少随机误差和系统误差，为决策者提供参考依据。然而，在GRADE系统产生之前，系统评价制作者们主要对纳入的单个文献进行质量评价，并对同质研究进行合并。在对合并后的结果进行解读时，由于没有综合考虑总的证据质量，故得出结论时可能存在偏颇和误导[10]。本Meta分析根据GRADE评级系统，其整体结果的证据等级均为“低级”，在GRADE系统中，随机对照研究起点为“高级证据”。本研究中纳入的研究中因研究的局限性较为严重使得证据级别降为“低级”。

本研究显示，与常规疗法相比，鼠神经生长因子可减少患者的愈合时间，但不良反应有一定增加。但鉴于纳入研究较少，样本量小，且质量不高，故仍需开展大样本、多中心、方法科学和规范的高质量 RCT，以求进一步验证鼠神经生长因子对骨折愈合的影响。

[1] Higgins JPT, Green S(editors) .Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated Macch 2011][K]. The Cochrane Collaboration，2011.

[2] 王朴，郭毅，张君梅，等. 运动想象疗法对脑卒中后患者上肢运动功能康复效果的系统评价[J].中国循证医学杂志，2011，11(5)：529-539.

[3] 贾考田.神经生长因子对84例骨折患者愈合情况的临床观察[J].北方药学，2013(5)：90.

[4] 熊志.辛伐他汀和神经生长因子治疗骨折的临床观察[J].中国中医药咨讯，2011，3(14)：219-220.

[5] 郭程亮，吴双芝，莱安平，等.神经生长因子联合组合式外固定架治疗骨不愈合的疗效观察[J].中国医药指南，2012(32)：50-51.

[6] 刘文革，管文超，廖伟光，等.神经生长因子(NGF)对骨折愈合影响的初步临床观察[J].中国实用医药，2007，2(13)：27-29.

[7] 刘万军.注射用鼠神经生长因子治疗骶骨骨折合并神经损伤的疗效观察[J].中国医药，2012，7(10)：1275-1276.

[8] 张春霞.循证药学在临床用药干预中的应用体会[J].中国医院药学杂志，2012，32(14)：1149-1150.

[9] 张伶俐，梁毅，胡蝶，等.循证药学定义和文献的系统评价[J].中国循证医学杂志，2011，11(1)：7-13.

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(编校：王冬梅)

Evidence-based evaluation of the effect of mouse nerve growth factor on fracture healing

ZHANG Hong-liang, HUANG Zhen-guang, WEN Yan, TANG Shuang-yi, LIU Tao-taoΔ

(Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of mouse nerve growth factor on fracture healing.MethodsCochrane library,Pubmed,EMbase,CNKI,VIP,Wanfang Data and CBM were searched for the randomized controlled trials(RCTs)of mouse nerve growth factor on fracture healing from the date of establishment of the databases to May 2014.Three independent rese archers evaluated the included studies using GRADE,according to recommend classification method of GRADE system by three researchers,crtical evaluated and data extracted of the quality of the included studies,which conform to the quality standard of RCT was analyzed by Meta analysis.The extracted data were analyzed by RevMan 5.0 and GRAED proiler.ResultsA total 5 trials were discovered and all of these were in Chinese.Compared with conventional treatment was improved a lot[MD=-8.74，95%CI(-9.79,-7.68)，P<0.0001].However, adverse drug reaction in patients with mouse nerve growth factor were increased[OR=14.66,95%CI(1.89, 113.99),P=0.01].The both outcomes were low quality in the GRADE system.ConclusionMouse nerve growth factor can improve fracture healing and the side effects will also increase.

mouse nerve growth factor; fracture; GRADE; evidence-based evaluation; Meta-analysis

张宏亮，男，硕士，主管药师，研究方向：循证药学；E-mail：277749097@qq.com；刘滔滔，通讯作者，女，硕士，主任药师，研究方向：临床药理学与个体化给药，E-mail：58549652@qq.com。

R969.3

A

1005-1678(2015)05-0072-05