斑蝥酸钠注射液联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的Meta分析

许钟，曹辉，白班俊

(1.贵州省人民医院 消化内科，贵州 贵阳 550002；2.贵州省人民医院 肿瘤科，贵州 贵阳 550002)



斑蝥酸钠注射液联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的Meta分析

许钟1，曹辉2Δ，白班俊1

(1.贵州省人民医院 消化内科，贵州 贵阳 550002；2.贵州省人民医院 肿瘤科，贵州 贵阳 550002)

目的 评价斑蝥酸钠注射液联合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)与单独使用TACE治疗原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的有效性及安全性。方法 检索Pubmed、CNKI、万方和VIP 等数据库，纳入斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC与TACE治疗比较的随机对照试验。评价纳入研究质量并进行Meta 分析。结果 纳入7个随机对照试验，共562例患者。Meta分析结果表明：与对照组相比，斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗能提高HCC治疗的有效率[RR=1.31，95%CI(1.10，1.56)]、临床受益率[RR=1.20，95%CI(1.04，1.39)]，改善患者生活质量[RR=1.60，95%CI(1.26，2.03)]，并能提高1年生存率[RR=1.57，95%CI(1.28，1.93)]和2年生存率[RR=2.08，95%CI(1.46，2.97)]。结论 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC优于单用TACE治疗。

斑蝥酸钠注射液；原发性肝癌；TACE；随机对照试验；Meta分析

原发性肝癌在我国的发病人数约占全球55%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌。由于全身放化疗的总体疗效不理想，目前肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是常用的介入治疗方法[1]，是不能手术切除的肝癌非手术治疗的首选姑息治疗方法[2-3]。

注射用斑蝥酸钠包括斑蝥酸钠维生素B6注射液、艾易舒、去甲斑蝥酸钠等，其活性成分斑蝥素具有抗肿瘤、增加白细胞等作用[4-5]。有报道显示，在原发性肝癌治疗中，斑蝥酸钠与TACE联合应用可以增强疗效，降低副作用[6]，但目前缺乏多中心、大样本的随机对照试验支持其疗效与安全性。本研究采用系统评价方法对斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗原发性肝癌的随机对照试验进行分析，以期为斑蝥酸钠注射液在原发性肝癌中的应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；②结合病史、影像学、甲胎蛋白或病理学明确原发性肝癌诊断；③针对原发性肝癌的治疗，试验组干预措施包括TACE和斑蝥酸钠注射液；④结局主要指标包括近期疗效：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(no change，NC)、恶化(progressive disease，PD)；其他可包括生活质量变化、生存率以及毒副反应等。

1.2 排除标准 ①文献中无可用数据；②综述、Meta分析、个案报道、会议摘要、述评、动物或基础研究。重复发表者选择近期或样本量大的文献。

1.3 文献检索策略 检索清华同方知网数据库(CNKI)、万方数据库、重庆维普数据库(VIP)和PubMed 等在线数据库。中文检索词：斑蝥酸钠、艾易舒、肝癌。英文检索词：Disodium cantharidinate;cantharidin;Aiyishu;hepatocellular carcinoma;liver cancer;HCC；检索表达式：(Disodium cantharidinate OR cantharidin OR Aiyishu) and ( hepatocellular carcinoma OR liver cancer OR HCC)。检索时间从建库至2015年1月。

1.4 质量评价与数据提取 使用Endnote软件进行文献管理，由2名评价者(许钟、曹辉)独立进行数据提取和方法学质量评价，经核对有不同意见的进行讨论，讨论不能解决时请第三方人员协助。提取数据包括一般信息、干预组和对照组的基线情况、干预措施及结局指标。纳入文献采用Jadad量表[7]进行质量评价，得分0～5分，0～2 分为低质量文献，3～5 分为高质量文献。

1.5 统计学方法 应用统计学软件Stata12.0(Stata Corpotion, College Station, Texas)进行统计学分析及作图。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(95%CI)作为系统评价的指标。文献间异质性检验采用Q检验(当P<0.1时考虑为统计学上存在异质性)和I2检验。若无异质性(P>0.1，I2<50%)采用固定效应模型；有异质性者(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型。用Begg’s funnel plots和 Egger’s regression method检验文献的发表偏倚情况(P<0.05时判断为存在发表偏倚)。

2 结果

2.1 研究筛选情况及文献质量评价 检索文献经汇总、去重和筛查，共有7项[6,8-13]随机对照试验纳入本研究，均为中文文献，见图1。纳入文献一般情况见表1，共涉及病例562例，其中试验组284例、对照组278例。纳入研究Jadad评分介于0～2分，均为低质量文献。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of studies inclusion and exclusion

纳入研究病例数观察组对照组观察组干预方法结局指标质量等级陈武进2004[8]3130TACE*+斑蝥酸钠静点近期疗效、毒副反应等低田秀岭2006[9]3533TACE*+斑蝥酸钠vitB6静点近期疗效、生活质量、毒副反应、生存率等低张斌2007[10]5149TACE+斑蝥酸钠vitB6静点近期疗效、生活质量、症状改善、毒副反应等低范春香2010[11]2423TACE+去甲斑蝥酸钠静点近期疗效、生活质量等低武振明2010[12]4141TACE*+斑蝥酸钠vitB6静点近期疗效、远期生存率等低徐由锁2011[13]6464TACE*+去甲斑蝥酸钠静点近期疗效、生活质量、生存率等低张明娟2011[6]3838TACE+斑蝥酸钠vitB6静点近期疗效、生活质量、症状改善、毒副反应等低

*每次TACE治疗同时经导管注入斑蝥酸钠、斑蝥酸钠维生素B6或去甲斑蝥酸钠注射液。

2.2 临床疗效评价 纳入7项研究可用于分析。合并治疗有效率(CR+PR)，分析显示组间无异质性(P=0.7，I2=0.0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.31，95%CI(1.10，1.56)]，见图2；合并临床受益率(CR+PR+NC)，分析显示组间有异质性(P=0.004，I2=68.9%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示试验组临床受益率高于对照组，差异有统计学意义[RR= 1.20，95%CI(1.04，1.39)]，见图3。

图2 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC近期疗效Meta分析Fig.2 Meta-analysis of increase effective rate between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

图3 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC临床受益率Meta分析Fig.3 Meta-analysis of increase clinical benefit rate between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.3 生活质量评价 对Karnofsky评分提高10 分以上判断为生活质量提高，纳入研究中有4项可获得有效数据，分析显示组间无异质性(P=0.503，I2= 0.0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示试验组在提高生活质量上优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.60，95%CI(1.26，2.03)，见图4。

图4 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC对生活质量改善的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the improvement of life quality between TACE plus sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.4 生存率比较 纳入研究中有3项提供了1年生存率和2年生存率的详细资料。分析显示组间无异质性(P>0.1，I2=0.0%)，采用固定效应模型，1年生存率Meta分析结果显示试验组在提高生活质量上优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.57，95%CI(1.28，1.93)]，见图5；同时，2年生存率Meta分析结果也显示试验组优于对照组，[RR=2.08，95%CI(1.46，2.97)]，见图6。

图5 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC的1年生存率比较Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the improvement of 1-year survival between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

图6 斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC的2年生存率比较Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the improvement of 2-year survival between TACE combined with sodium cantharidin injection and TACE alone for HCC patients

2.5 安全性评价 纳入7项研究中有4项评价了治疗的毒副反应，但数据均不完整，无法进行统计分析，故未予合并数据。

2.6 发表偏倚 通过Egger’s test(P=0.807)和Begg’s test(P=0.881)2种方法检测未发现发表偏倚。见图7、图8。

图7 Egger’s发表偏倚图Fig.7 Egger’s publication bias plot

图8 Begg’s发表偏倚图Fig.8 Begg’s funnel of rpublication bias

3 讨论

斑蝥相关的基础研究显示其具有抗肿瘤和升白细胞等作用[5, 14-16]，注射用斑蝥酸钠在临床上用于原发性肝癌、肺癌、鼻咽癌等恶性肿瘤的辅助治疗及白细胞减少症等[17-18]。本研究应用Meta分析方法纳入7项随机对照试验，合并结果显示斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC在有效率、临床受益率、改善生活质量和提高生存率方面均优于单用TACE治疗。

毒副反应方面的比较显示联用斑蝥酸钠可能减轻骨髓抑制等，优于单用TACE组，这可能与斑鳌酸钠具有调节免疫功能、增加白细胞等有关[4]。陈武进等[8]报道显示斑蝥酸钠减轻化疗药对白细胞抑制作用, 在31例患者中有5例出现尿路刺激症状，8例出现静脉炎，均可耐受；田秀岭等[9]报道表明联用斑蝥酸钠组Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降少于对照组(P<0.05)，Ⅲ、Ⅳ度胃肠道反应与对照组相比无统计学意义；张斌[10]的研究表明Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制方面斑蝥酸钠联合组优于对照组(P<0.05)，胃肠道反应和肝功能变化方面与对照组相比差异无统计学意义；徐由锁等[13]研究结果表明联用斑蝥酸钠组在Ⅱ度以上骨髓抑制方面优于对照组(P<0.05)；张明娟等[6]报道对于Ⅰ、Ⅱ度消化道反应和Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制的发生率, 联用斑蝥酸钠组明显低于对照组(P<0.05)，在肝肾功能及心电图变化方面2组差异无统计学意义。

本研究的局限性包括：①纳入研究的质量低，除一项研究[10]采用随机数字表分配外，均未提及随机方法，无一项研究提到盲法的实施，对退出失访方面也仅有一项研究报道[9]；②试验方案中斑蝥酸钠的用法、用量和疗程不尽一致，如部分研究在TACE治疗的同时经导管注入斑蝥酸钠，而另一部分仅静脉滴注斑蝥酸钠，这可能也是导致在评价临床受益率时显示数据间存在异质性的原因；③纳入研究的样本量较少；④如前所述，对临床关注的毒副反应方面的评价方面，仅有部分纳入研究，并且没有统一的标准，无法进行数据合并分析；⑤发表偏倚方面，统计学上的分析未发现发表偏倚，发表偏倚散点图表明视角上的不对称可能是由于纳入研究项目数偏少，但由于阴性结果、样本量少的研究发表受到影响，仍不能排除实际上的潜在发表偏倚。

综上所述，本研究表明斑蝥酸钠注射液联合TACE治疗HCC优于单用TACE治疗，但其可靠性及不良反应的观察尚需要设计高质量大样本的随机对照研究进一步来证实结论的可靠性。

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(编校：王冬梅)

Meta-analysis of disodium cantharidinate injection combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatmemt of hepatocellular carcinoma

XU Zhong1, CAO Hui2Δ, BAI Ban-jun1

(1.Department of Gastroenterology, Guizhou Provincial People’s Hospital, Guiyang 550002, China; 2.Department of Oncology, Guizhou Provincial People’s Hospital, Guiyang 550002, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of disodium cantharidinate injection combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE) compared with TCAE alone in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC) by meta-analysis.MethodsDatabases of Pubmed, CNKI,Wangfang and VIP were searched electronically, and the randomized controlled trials about disodium cantharidinate injection combined with TACE in the treatment of HCC were included.Meta-analyses were conducted after the quality of the included studies was assessed.ResultsSeven eligible studies that included a total of 562 HCC patients were identified in the present meta-analysis.The combined results showed that disodium cantharidinate injection combined with TACE in the treatment of HCC, compared with TACE alone, could increase effective rate (RR=1.31, 95%CI1.10-1.56) and clinical benefit rate (RR=1.20, 95%CI1.04-1.39), improve the life quality (RR=1.60, 95%CI1.26-2.03) and improved the 1, 2 year survival (RR=1.57 with 95%CI1.28-1.93 andRR=2.08 with 95%CI1.46-2.97, respectively).ConclusionMeta-analysis indicates that the efficacy of disodium cantharidinate injection combined with TACE is superior to TACE alone for the patients with HCC.

disodium cantharidinate injection; hepatocellular carcinoma; TACE; randomized controlled trial; Meta-analysis

国家自然科学基金(31360220)；贵州省科学技术基金博士基金(2012-2241号)

许钟，男，博士，副主任医师，研究方向：消化道肿瘤基础与临床，E-mail： xucong0567@163.com；曹辉，通讯作者，女，博士，副主任医师，研究方向：原发性肝癌的基础与临床，E-mail： caohui912@163.com。

R735.7

A

1005-1678(2015)05-0066-06