腺苷蛋氨酸辅助治疗对新生儿黄疸患儿血清转铁蛋白、心肌酶谱及血清胆红素的影响

田晓曦，张敏

(1.四川大学华西药学院 临床药学系，四川 成都 610041；2.成都市妇女儿童中心医院 新生儿科，四川 成都 610091)



腺苷蛋氨酸辅助治疗对新生儿黄疸患儿血清转铁蛋白、心肌酶谱及血清胆红素的影响

田晓曦1,2，张敏2

(1.四川大学华西药学院 临床药学系，四川 成都 610041；2.成都市妇女儿童中心医院 新生儿科，四川 成都 610091)

目的 探讨腺苷蛋氨酸辅助治疗对新生儿黄疸患儿血清转铁蛋白(transferrin，TRF)、心肌酶谱及血清总胆红素的影响。方法 选取成都市妇女儿童中心医院已确诊为新生儿黄疸的患儿86例，根据随机数字表法随机分为2组：对照组43例，采用常规蓝光治疗；实验组43例，在对照组治疗基础上加用腺苷蛋氨酸，检测并比较治疗前后2组患儿血清转铁蛋白、心肌酶谱、血清总胆红素水平及临床疗效。结果 与对照组比较，实验组的TRF水平较高(P<0.05)，门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)水平较低(P<0.05)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)和直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)水平较低(P<0.05)。实验组患儿总有效率明显高于对照组(χ2=8.53，P<0.05)。结论 腺苷蛋氨酸对新生儿黄疸辅助治疗具有较好的临床疗效，且能有效降低患儿血清TRF、DBIL和心肌酶谱各指标水平，对临床治疗新生儿黄疸具有重要意义。

腺苷蛋氨酸；新生儿黄疸；转铁蛋白；心肌酶谱；血清胆红素

新生儿黄疸(neonatal jaundice)是指出生28d内新生儿的黄疸，其发病原因主要是由于新生儿体内胆红素代谢异常，导致血中胆红素水平升高，进而出现于皮肤、黏膜及巩膜黄疸为特征的病症[1]。新生儿黄疸是新生儿期较为常见的临床疾病之一，文献报道新生儿出生1周内，黄疸发生率高达80.58%[2]。研究表明[3]，胆红素具有一定毒性，机体长期处于高胆红素状态或导致过多胆红素进入细胞内而干扰细胞正常代谢；胆红素脑病是高胆红素血症的主要并发症，它反映了胆红素对神经细胞的毒性作用，这种毒性作用主要累及部位包括基底神经节、耳蜗核及动眼神经核团。因此，避免胆红素脑病发生，保证新生儿的身体健康，降低新生儿黄疸发病率，是国内外医学界多年来努力的方向。目前临床治疗新生儿黄疸的方法以蓝光照射、肝酶诱导剂以及静脉注射白蛋白等为主[4]，但其疗效并未十分显著，且母婴分离时间较长。腺苷蛋氨酸(ademetionine)是近年来新研制的一种药物，它的活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸，在人体内腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成。药理实验发现腺苷蛋氨酸在酶的转甲基化等一系列生化反应中具有重要作用，是治疗肝内胆汁郁积、保护肝脏并能有效促进黄疸消退的药物[5]。本研究通过观察腺苷蛋氨酸对新生儿黄疸患儿血清转铁蛋白(transferrin，TRF)、心肌酶谱及血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)的影响，探究腺苷蛋氨酸辅助治疗新生儿黄疸的疗效机制，为新生儿黄疸的治疗提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集成都市妇女儿童中心医院新生儿科2014年1月～2015年5月儿科收治的新生儿黄疸患儿86例，所有患儿均符合新生儿黄疸的诊断标准，其中男性43例，女性43例，足月儿72例，早产儿14例。采用随机数字表将患儿随机分为实验组和对照组。实验组43例，其中男性22例，女性21例；足月儿35例，早产儿8例；对照组43例，其中男性21例，女性22例；足月儿37例，早产儿6例。2组一般资料比较差异无统计学意义。本研究得到本院伦理委员会批准。

纳入标准：参照2006年美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南[6]中关于新生儿黄疸的诊断标准而拟定纳入标准：①患儿出生后24 h内出现黄疸；血清胆红素足月儿>221 μmol/L，早产儿>257 μmol/L，或每日上升速度>85 μmol/L；黄疸持续时间足月儿>2周，早产儿>4周，或黄疸呈进行性加重；血清结合胆红素>34 μmol/L；以上4项中患儿具备其中1项即可诊断为新生儿黄疸；②患儿家属自愿参与本实验，并签署知情同意书；③影像、超声检查无心、肝、肾等脏器严重器质性病变者。

排除标准：①新生儿伴有严重的肝功能、肾功能不全或先天性心脏病；②患乙肝、艾滋病等严重传染性疾病者；③对本药组成过敏者；④不符合纳入标准者。

1.2 治疗方法 对照组：严格按照2006年美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南中关于新生儿黄疸的治疗标准予以治疗：采用蓝光照射治疗，将患儿置于蓝光治疗箱内，患儿除双眼、会阴、肛门等部位用黑布遮盖外，其他部位均裸露照射，每次持续照射12 h，每天1次，以持续治疗7 d为1个疗程。实验组：与对照组相同治疗基础上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶80 mg/(kg·d)(Abbott S.r.l，国药准字H20110459，持续治疗7 d为1个疗程。2组患儿若血清游离胆红素浓度>320 μmol/L，则临床静脉滴注清蛋白或血浆以支持治疗；若发生溶血则予以部分换血，治疗过程中防止患儿发生窒息、缺氧。

详细记录治疗过程中2组患儿的生化指标及不良反应发生情况。2组患儿均在治疗前、治疗结束后空腹采集5 mL肘静脉血，将静脉血装入采血管中，按3000 r/min离心10 min，待离心结束后将上层血清装入离心管中，在离心管上标明姓名、组别及日期等，放入-80 ℃冰箱中保存备用。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 TRF检测方法：采用ELISA法检测，试剂盒由北京普赞生物技术有限公司提供。

1.3.2 心肌酶谱各指标检测方法：采集的外周静脉血1.5 mL注入含肝素钠的抗凝管中，采用全自动生化分析仪(OLYMPUSAU5400，日本奥林巴斯)检测其心肌酶谱，包括门冬氨酸氨基转移(Aspartate transaminase，AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)。

1.3.3 TBA、TBIL、DBIL检测方法：总胆汁酸(total bile acid，TBA)浓度水平采用循环酶速率法检测，总胆红素(total bilirubin，TBIL)和直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)浓度水平均采用钒酸盐氧化法检测。以上均由全自动生化分析仪检测。

1.3.4 疗效评价标准：痊愈：患儿皮肤及巩膜黄染消失，血清胆红素水平恢复正常；显效：患儿皮肤及巩膜黄染明显好转，血清胆红素水平下降率>50%；有效：患儿皮肤及巩膜黄染略有好转，血清胆红素水平下降率<50%；无效：患儿皮肤及巩膜黄染无改善，血清胆红素水平无明显变化。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗前后2组患儿血清TRF水平比较 经1周治疗后，2组患儿TRF均较治疗前升高(P<0.05)，且实验组TRF水平明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿生活血清TRF水平比较±s)Tab.1 Comparison of serum TRF level between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患儿心肌酶谱各指标水平比较 经治疗后，2组患儿AST、LDH、CK、CK-MB水平均较治疗前下降(P<0.05)，且实验组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

组别 例数时间ASTLDHCKCK-MB对照组43治疗前21.2±3.1262.3±37.1383.5±54.650.1±7.2治疗后17.6±2.8*189.1±27.5*286.3±40.9*42.0±6.1*实验组43治疗前21.4±3.2265.1±38.3381.7±54.349.8±7.1治疗后14.2±2.0*#161.5±23.1*#220.7±33.1*#30.7±4.4*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患儿TBA、TBIL、DBIL水平比较 经治疗后，2组患儿TBA、TBIL、DBIL水平均较治疗前下降(P<0.05)，且实验组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患儿TBA、TBIL及DBIL水平比较Tab.3 Comparison of TBA，TBIL and DBIL between two ±s，μmol/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患儿临床疗效比较 经2周治疗后，实验组总有效率为95.35%，明显高于对照组的72.09%(χ2=8.53，P<0.05)。见表4。

表4 2组患儿临床疗效的比较[n(%)]Tab.4 Comparison of the clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

黄疸是临床上较为常见的新生儿疾病之一，多数发生在分娩后1周，根据病情轻重，临床表现各异，部分可自行消退，也有部分患儿随着胆红素血症的加重进展为胆红素脑病，严重威胁生命和新生儿身体发育[7]。研究发现[8]，分娩过程中的窒息、缺氧等诱因都可以导致新生儿胆红素水平的升高，升高的胆红素可以起到抗氧化作用，防御新生儿受到各种氧化物的损伤，但其过度升高就会导致新生儿组织器官的损伤，临床症状主要表现为患儿皮肤、巩膜及黏膜黄染。新生儿黄疸约5%～10%是需干预治疗的病理性黄疸[9]，其他多为生理性黄疸，可不予治疗自行消退。严重的病理性新生儿黄疸极易导致胆红素脑病，临床出现急性神经系统功能障碍，严重时会导致患儿死亡，因此新生儿黄疸的治疗尤其重要。腺苷蛋氨酸是近年来新兴的用于辅助治疗新生儿黄疸的药物，具有缓解肝内胆汁郁积、保护肝脏、促进黄疸消退的药理作用[10]。

本研究结果显示，腺苷蛋氨酸能有效升高患儿血清转铁蛋白。TRF是一种由肝细胞合成在血清中结合并转运铁的β球蛋白，主要功能为转运铁，是反映铁代谢的指标，具有运载消化道吸收的铁和由红细胞降解释放的铁的功能[11]。有研究指出[12]，新生儿体内TRF储量较少，黄疸患儿血清TRF水平不同程度地低于健康对照组。随着黄疸病情的加重，其水平进一步下降。因此，在新生儿黄疸中TRF的水平检测对于是否由细菌感染引起有一定诊断意义，而且其浓度水平高低能有效反映新生儿黄疸病情的严重程度。研究显示[13]，S-腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)在腺苷蛋氨酸酶作用下产生的化合物，是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性物质；其作为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转巯基作用)，参与体内重要的生化反应。腺苷蛋氨酸主要参与体内生物化学反应，尤其是肝脏内能源转化。因此，实验组患儿TRF高于对照组可能与腺苷蛋氨酸的药理作用有关。

本研究结果显示，实验组患儿用药腺苷蛋氨酸辅助治疗后，其心肌酶谱各指标水平均明显降低，且低于对照组(P<0.05)。新生儿黄疸患儿心肌酶谱异常的主要原因可能与患儿体内过多的胆红素沉积于心肌，导致高水平的胆红素将通过损伤线粒体及细胞膜产生脂质过氧化作用，进而导致心肌受到损害。CK主要存在于骨骼肌、心肌以及平滑肌等细胞的胞质和线粒体中；LDH主要由心、肝、脑等器官产生；AST则主要由心、肝、肾和骨骼肌产生。CK-MB是具有心肌特异性的酶，其水平的升高提示心肌细胞受损。而本研究中，实验组各指标明显降低，尤其CK-MB降低幅度大，提示实验中患儿心肌细胞受损程度低于对照组，病情好转。

本研究结果显示，实验组患儿经腺苷蛋氨酸辅助治疗后，其血清TBA、TBIL、DBIL水平明显降低，且低于对照组(P<0.05)。新生儿高胆红素血症比例高，高水平的胆红素因其毒性不仅能导致患儿患有高胆红素血症性脑病，从而危及患儿生命，即使存活也可因中枢神经系统损害而致残[14]。本实验结果中，实验组患儿血清TBA、TBIL、DBIL水平明显降低，其原因可能与腺苷蛋氨酸药理作用有关。若新生儿黄疸患儿肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度可恢复至正常范围，则腺苷蛋氨酸即可发挥其退黄降酶、促进肝细胞再生防止胆汁淤积并达到降低胆红素浓度的作用。因此，新生儿黄疸患儿补充外源性腺苷蛋即可改善患儿腺苷蛋氨酸合成不足的现状，并能有效降低患儿胆红素浓度及改善肝功能。实验组患儿治疗后的总有效率明显高于对照组(P<0.05)，可见腺苷蛋氨酸对新生儿黄疸患儿的治疗具有积极作用。

本研究通过对86例新生儿黄疸患儿血清胆红素、转铁蛋白、心肌酶谱和有效率的变化，证实腺苷蛋氨酸对新生儿黄疸的辅助治疗具有一定的意义。在未来的研究中将对腺苷蛋氨酸辅助治疗新生儿黄疸的具体药理作用进行深入的研究，为本实验所得出的结果做出进一步的论证和分析。

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(编校：王俨俨)

Effect of ademetionine assisted therapy on serum transferrin, myocardial enzyme spectrum and bilirubin in icterus neonatorum

TIAN Xiao-xi1,2, ZHANG Min2

(1.Department of Clinical Pharmacy, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2.Department of Neonatology,Women and Children Center Hospital of Chengdu, Chengdu 610091, China)

ObjectiveTo investigate the effect of ademetionine assisted therapy on transferrin (TRF), myocardial enzyme spectrum and bilirubin in serum of patients with icterus neonatorum.Methods86 cases of neonatal jaundice in the hospital were randomly divided into two groups.43 cases in control group were treated with conventional therapy, 43 cases in experimental group were treated by ademetionine.Serum transferrin, myocardial enzymes, serum total bilirubin levels and clinical effects were compared pre-treatment and post-weat ment.ResultsCompared with control group, the TRF level of experimental group was higher (P<0.05), the level of Aspartate transaminase (AST), lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK), and CK-MB in experimental group were lower (P<0.05), the total bile acid (TBA), total bilirubin (TBIL) and direct bilirubin (DBIL) in experimental group were lower (P<0.05).The total effective rate in experimental group was significantly higher than that in control group (χ2=8.53，P<0.05).ConclusionAdemetionine assisted therapy has a good clinical curative effect and could effectively reduce serum TRF, DBIL and myocardial enzyme spectrum level, which has important significance in the treatment of neonatal jaundice.

ademetionine; neonatal jaundice; transferrin; myocardial enzyme spectrum; serum bilirubin

田晓曦，女，本科，药师，研究方向：临床药学，E-mail：fsdfsfs5654@sohu.com。

R722.17

A

1005-1678(2015)08-0066-03