非酒精性脂肪肝对新发糖尿病的影响

朱峰，季春鹏，王来明，姚涛，刘志亮，杨春香，王建军，吴寿岭

非酒精性脂肪肝对新发糖尿病的影响

朱峰，季春鹏，王来明，姚涛，刘志亮，杨春香，王建军，吴寿岭

目的探讨非酒精性脂肪肝(NAFLD)对新发糖尿病的影响。方法采用前瞻性队列研究，以参加2006 年7月－2007年10月开滦集团公司健康体检的离退休职工为研究对象，排除既往有糖尿病病史、饮酒史以及资料不全者，最终44 019例纳入队列。对所有参与者进行问卷调查、体格检查和实验室检查，每两年随访一次。将研究对象按基线有无NAFLD分为NAFLD组和非NAFLD组，比较两组新发糖尿病检出率和累积发病率，采用多因素Cox回归模型分析NAFLD对新发糖尿病的影响。结果在全人群中，NAFLD组新发糖尿病检出率和累积发病率(分别为12.3%、12.5%)均高于非NAFLD组(分别为4.5%、4.7%)，差异有统计学意义(P＜0.01)。多因素Cox回归模型结果显示，在校正年龄、性别、腰围等因素后，NAFLD组发生糖尿病的风险是非NAFLD组的1.61倍(95%CI 1.47～1.75)。结论基线NAFLD是新发糖尿病的独立危险因素。

脂肪肝；糖尿病；危险因素

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种以无过量饮酒史的肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，同时也是慢性肝病的主要病因。目前，在世界许多国家，NAFLD患病率已超过30%且仍有增长趋势，标志着NAFLD已成为重要的公共健康问题[1]。作为人体最重要的代谢器官，肝脏一旦发生脂质沉积可能会对糖脂代谢产生重大影响，进而引起胰岛素抵抗，并最终使糖尿病和心血管疾病的发病风险明显增加[2-3]。国外已有研究显示，NAFLD与糖尿病前期有关联[4]，并且是远期糖尿病发病的危险因素[5-10]，但目前国内鲜有此方面的研究报道。本研究依据开滦研究资料(ChiCTR-TNC-1100 1489)分析NAFLD对中国北方人群新发糖尿病的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2006年7月－2007年10月，由开滦医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院11家医院参加，对开滦在职及离退休职工进行健康体检，共有101 510名职工(男81 110名，女20 400名)参加本次健康体检。2008年7月－2009年10月、2010年7月－2011年10月由上述各医院对同一人群分别进行了第二次和第三次健康体检，体检项目均与第一次相同。

入选标准：①参加2006－2007年度健康体检且脂肪肝诊断资料完整；②既往无饮酒史；③既往无糖尿病病史；④同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：①乙肝表面抗原阳性；②已诊断为肝硬化者；③未参加2008－2009以及2010－2011年度健康体检者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 流行病学调查及人体测量方法见文献[10]。心肌梗死病史、脑卒中史、恶性肿瘤史及全因死亡定义为既往有二级甲等及以上医院的诊断依据。

1.2.2 实验室检查 研究对象于体检当日上午7:00－9:00抽取空腹肘静脉血5ml于EDTA真空管内，在室温下经3000×g离心10min后取上层血清，在4h内进行测量，各生化指标的测量见文献[11]。

1.2.3 NAFLD的诊断 由从事超声工作5年以上且经过统一培训的超声专业医师对研究对象进行检查。采用Philips公司HD-15彩色超声诊断仪进行诊断，探头频率2.5～3.5MHz。研究对象于上午空腹进行腹部超声检查，取仰卧位及左侧卧位，充分暴露右上腹部，多切面扫查肝脏。观察肝脏形态、大小、被膜、边界、内部回声光点强弱及其分布均匀与否、肝脏轮廓显示清晰与否以及肝内管状结构显示情况。一人操作，一人记录，两人核对后详细记录检查结果。

根据2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的“NAFLD临床诊断标准”[12]，具备以下3项腹部超声表现中的两项者可诊断为脂肪肝：①肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；②肝内管道结构显示不清；③肝脏远场回声逐渐衰减。明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性<70g/周)；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准或者肝脏影像学表现符合脂肪肝的诊断标准且无其他原因可解释。

1.2.4 新发糖尿病诊断标准 2006－2007年度健康体检时空腹血糖＜7.0mmol/L且无糖尿病病史，而2008－2009、2010－2011年度健康体检时空腹血糖≥7.0mmol/L或空腹血糖＜7.0mmol/L但正在服用降糖药物或注射胰岛素治疗[13]。

1.2.5 终点事件的收集 以2006－2007年度健康体检时点为随访起点，以2008－2009、2010－2011年度健康体检时诊断的新发糖尿病为终点事件。末次随访时间为2010年12月31日。

1.3 统计学处理 体检数据由各医院终端录入，形成Oracle 10.2g数据库。采用SPSS 13.0软件进行统计分析。所有正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验。呈偏态分布的资料经对数转换后用M(Q1～Q3)表示，组间比较采用t检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算糖尿病累积发病率，并行log-rank检验。采用多因素Cox回归模型分析NAFLD对新发糖尿病的影响。以P<0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 参加2006－2007年度健康体检的研究对象共101 510例，其中男性81 110例，女性20 400例，其中既往有饮酒史者42 720例，糖尿病病史者5 648例，按入选标准共入选53 142例。排除肝硬化32例，乙肝表面抗原阳性者1 051例，因工作调动或拒绝合作而未参加2008－2009以及2010－2011年度健康体检者8 040例。最终纳入统计分析的研究对象共44 019例，其中男性28 502例，女性15 517例。

2.2 2006－2007年度体检资料比较 与非NAFLD组相比，NAFLD组基线年龄、男性比例、收缩压、舒张压、腰围、体重指数、甘油三酯、C-反应蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血尿酸水平及糖尿病家族史、体育锻炼者所占比例均较高(P＜0.01)，而基线高密度脂蛋白胆固醇水平、文化程度、吸烟者比例则较低(P＜0.01，表1)。

2.3 新发糖尿病检出率与累积发病率比较 在4年随访期内，NAFLD组糖尿病检出率和累积发病率(12.3%、12.5%)均高于非NAFLD组(4.5%、4.7%，P＜0.01)。在男性人群中，NAFLD组的糖尿病检出率和累积发病率(12.6%、12.7%)均高于非NAFLD组(5.6%、5.7%，P＜0.01)；在女性人群中，NAFLD组糖尿病检出率和累积发病率(11.7%、12.0%)也均高于非NAFLD组(2.7%、2.8%，P＜0.01，表2)。

表1 非NAFLD组与NAFLD组2006－2007年度体检资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics during 2006-2007 between non-NAFLD group and NAFLD group

表2 非NAFLD组与NAFLD组新发糖尿病的检出率和累积发病率比较Tab.2 Comparison of the detection rate and cumulative incidence of diabetes between non-NAFLD group and NAFLD group

2.4 NAFLD对新发糖尿病的影响 在纳入统计分析的人群(44 019例)中，以随访期末是否发生糖尿病为因变量，以基线是否诊断为NAFLD为自变量，进行多因素Cox回归分析，在校正年龄、性别、收缩压、腰围、体重指数、文化程度、体育锻炼、吸烟史、糖尿病家族史、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血尿酸以及C反应蛋白后，结果显示：在全人群中，NAFLD组发生糖尿病的风险是非NAFLD组的1.61倍(95%CI 1.47～1.75)；在男性人群中，NAFLD组发生糖尿病的风险是非NAFLD组的1.53倍(95%CI 1.39～1.69)；在女性人群中，NAFLD组发生糖尿病的风险是非NAFLD组的1.73倍(95%CI 1.45～2.06，表3)。

表3 影响糖尿病发病的多因素Cox回归分析结果Tab.3 Multi-factor Cox regression analysis of factors affecting diabetes among patients with NAFLD

3 讨 论

近20年来，随着超重或肥胖者不断增多，我国NAFLD患病率迅速增长且呈低龄化发病趋势，估计普通人群中患病率为20%～33%，其中约10%可进展为非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化，并最终使肝病死亡和心血管病死亡的风险增大[12,14-15]。目前已有大量证据表明，NAFLD患者易发生代谢障碍(包括高糖血症、高胰岛素血症和高脂血症等)[16-17]，而且国外研究也已证实，NAFLD是远期糖尿病发病的独立预测因子[5-10]。但目前鲜有针对中国人群的前瞻性队列研究报道。

本研究结果显示，在平均随访4年后，在全人群中，NAFLD组糖尿病检出率和累积发病率均高于非NAFLD组，在男性和女性人群中，NAFLD组的糖尿病检出率和累积发病率也均高于非NAFLD组。Kasturiratne等[5]对528例NAFLD患者和1314例非NAFLD者随访3年后发现，NAFLD组的糖尿病年发病率明显高于对照组，分别为64.2/千人年vs34.0/千人年(P＜0.01)。Adams等[6]对基线无糖尿病的352例研究对象随访11年后发现，NAFLD组的新发糖尿病检出率明显高于非NAFLD组，分别为18.9%和6.1%(P＜0.001)。国内雷永富等[7]对299例NAFLD患者和802例非NAFLD者随访5年后发现，NAFLD组新发糖尿病的检出率明显高于非NAFLD组，分别为18.7%和8.2%(P＜0.01)。以上结果提示，NAFLD组新发糖尿病的检出率和发病率均明显高于非NAFLD组，且无性别差异。

除NAFLD外，其他的一些传统心脑血管危险因素也可能对糖尿病有一定作用。为除外上述因素的影响，本研究采用多因素Cox回归模型进行分析，在校正年龄、性别、收缩压、腰围等因素后发现，与非NAFLD组相比，NAFLD组发生远期糖尿病的风险增加61%(RR=1.61，95%CI 1.47～1.75，P＜0.01)。进一步按性别分层后发现，无论是在男性人群中还是女性人群中，基线NAFLD均使糖尿病发病风险显著增加，其RR值分别为1.53(95%CI 1.39～1.69，P<0.01)和1.73(95%CI 1.45～2.06，P＜0.01)。与本研究类似，Kasturiratne等[5]的研究结果显示，单因素分析时，NAFLD组发生糖尿病的风险是对照组的1.95倍(95%CI 1.51～2.52)，在校正年龄、体重指数、腰围等混杂因素后，NAFLD组发生糖尿病的风险是对照组的1.64倍(95%CI 1.20～2.23)。Kim等[8]对5372例韩国人随访5年的研究结果也证实，脂肪肝是糖尿病的独立危险因素，调整后的RR值为1.51(95%CI 1.04～2.20)。Chang等[9]在分析韩国人群中NAFLD严重程度对糖尿病的影响时发现，在校正性别、吸烟和体育锻炼等因素后，NAFLD伴有中高度纤维化评分组和NAFLD伴有低度纤维化评分组发生糖尿病的风险分别为非NAFLD组的2.00倍(95%CI 1.79～2.24)和4.74倍(95%CI 3.67～6.13)。以上结果均提示基线NAFLD是远期糖尿病发病的独立危险因素。

目前，胰岛素抵抗在糖尿病发病机制中的作用已被肯定，在NAFLD发病机制的“二次打击”学说中，初次打击即是指胰岛素抵抗引起肝脂肪变性，使其对内源性损害因素的敏感性升高，但呈良性经过，结构及功能改变可逆。然而也有研究认为，肝细胞这类非脂肪细胞内脂质累积过多可通过各种途径导致胰岛素抵抗、β细胞脂性凋亡和胰岛素分泌功能缺陷[18-19]。因此可以推测，胰岛素抵抗与NAFLD二者互为因果，最终促进糖尿病的发生、发展。

本研究还发现，在NAFLD组，多种传统心脑血管危险因素出现聚集现象，血压、体重指数、血脂、血糖、血尿酸、C-反应蛋白、糖尿病家族史等均明显高于非NAFLD组(P＜0.01)。同时上述因素目前也被认为是糖尿病的危险因子[20-22]。因此，作为临床工作者，除了治病救人、减轻患者痛苦之外，还应大力倡导通过控制体重、戒烟限酒、合理膳食、适当锻炼等健康的生活行为方式减少甚至消除以上危险因素，降低糖尿病等慢性非传染性疾病的发病风险，使患者在临床治疗效果之外享受更多的益处。

本研究也存在一定的局限性。第一，本研究资料有限，缺乏对NAFLD严重程度的分型，因此也未能研究不同严重程度的NAFLD对糖尿病的影响；第二，超声检查不能识别阈值(30%)以下的肝脏脂肪浸润，可能对NAFLD的诊断造成一定影响。第三，NAFLD本身是一项易变因素，可能因为受到外部因素(包括饮食习惯的改变、体育锻炼、饮酒等)的影响而消失或者恶化，可能对结果造成一定影响。

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Association between non-alcoholic fatty liver disease and onset of diabetes

ZHU Feng1, JI Chun-peng2, WANG Lai-ming1, YAO Tao3, LIU Zhi-liang1, YANG Chun-xiang1, WANG Jian-jun1, WU Shou-ling2*1Department of Gastroenterology, Zhaogezhuang Hospital, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063101, China
2Department of Cardiology, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063000, China
3Department of Cardiology, Linxi Hospital, Kailuan General Hospital, Tangshan, Hebei 063103, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: drwusl@163.com

, E-mail: drwusl@163.com

ObjectiveTo investigate the influence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on the onset of diabetes.Methods44,019 employees of Kailuan coorperation who had retired but underwent health examination during July 2006 to October 2007 were included in this prospective cohort study. They had no history of diabetes and drinking, and their clinical data were complete. The second and third sessions of physical examination were conducted between 2008 and 2009, and then between 2010 and 2011. The subjects who participated in the study were divided into two groups, namely, NAFLD group and non-NAFLD group. The signs of diabetes were observed among all workers. Multiple cox regression was used to calculate risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (95%CI) for diabetes.ResultsThe cumulative incidence rates of diabetes were 12.5% and 4.7%, respectively, in NAFLD group and non-NAFLD group (P<0.01). Cox model showed that NAFLD patients had a risk for diabetes 1.61 times higher than non-NAFLD patients after adjustment for age, gender and other confounders.ConclusionNAFLD is an independent risk factor for diabetes incidence.

fatty liver; diabetes mellitus; risk factors

R575；R587.1

A

0577-7402(2015)09-0745-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.09.12

2015-05-28；

2015-07-03)

(责任编辑：熊晓然)

朱峰，医学学士，副主任医师。主要从事消化系统疾病的诊断及治疗工作

063101 河北唐山 开滦总医院赵各庄医院消化内科(朱峰、王来明、刘志亮、杨春香、王建军)；063000 河北唐山 开滦总医院心内科(季春鹏、吴寿岭)；063103 河北唐山 开滦总医院林西医院心内科(姚涛)

吴寿岭，E-mail: drwusl@163.com