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中国冠心病抗栓治疗的探索与展望

2015-06-28韩雅玲

解放军医学杂志 2015年4期
关键词:抗栓氯吡格雷

韩雅玲

·院士论坛·

中国冠心病抗栓治疗的探索与展望

韩雅玲

韩雅玲,中国工程院院士,著名心血管病专家,主任医师、教授,博士生导师。现任沈阳军区总医院全军心血管病研究所所长、心血管内科主任,兼任美国心脏学院(FACC)院士、欧洲心脏协会(FESC)院士;中华心血管病学会副主任委员、中国医师协会心内科医师分会候任会长、全军心血管内科专业委员会主任委员、中华医学会理事、全军医学科技委员会常委和内科学领域委员会副主任委员,《中华心血管病杂志》《解放军医学杂志》《中国介入心脏病学杂志》《中华保健医学杂志》《中国实用内科杂志》、Military Medical Research以及英国Cardiovascular Therapeutics等杂志副主编。以第一完成人承担国家自然科学重点基金、国家“十二五”科技支撑计划项目、军队“十五”、“十一五”重点攻关课题、军事医学专项攻关课题等30余项科研课题。以第一作者获得国家科技进步二等奖、军队医疗成果一等奖、辽宁省科技进步一等奖各2项,军队医疗成果二等奖、辽宁省科技进步二等奖和中华医学科技进步二等奖各1项。以第一作者或通讯作者发表论文300余篇,其中SCI论著110余篇,主编专著11部。主要学术贡献和技术专长为复杂危重缺血性心脏病的介入治疗和抗血栓治疗。

抗栓治疗是冠心病治疗的重要基石。实现冠心病抗栓治疗的优化,是心血管医师持续努力的目标之一。目前国内冠心病抗栓领域尚缺少高质量的随机对照临床研究,成为中国冠心病抗栓治疗亟待解决的重要问题。针对我国心血管抗栓治疗大数据研究的现状和东西方人群的差异,笔者所在中心于2012年进行了一些初步探索。本文在总结笔者多年临床研究经验的基础上,从冠心病抗栓治疗的热点、现状及策略探索等方面进行述评。

冠心病;血栓溶解疗法;血管成形术

血栓形成是冠状动脉粥样硬化及其并发症发生的重要因素,也是冠心病不良心脏事件的始作俑者,常导致心肌梗死甚至死亡等严重后果。抗栓治疗是冠心病治疗的重要基石,实现冠心病抗栓治疗的优化,是心血管医师持续努力的目标之一。随着冠心病抗栓领域研究的进一步深入,氯吡格雷(或新型P2Y12受体拮抗剂)、阿司匹林双联抗血小板治疗已逐渐成为减少冠心病,尤其是急性冠状动脉综合征(ACS)及冠状动脉介入治疗(PCI)术后血栓事件的标准方案,为许多指南所采纳。然而,由于冠心病的临床情况复杂多样,标准抗栓治疗方案及疗程常常不能兼顾疗效与出血风险,使医生处于两难境地。本文以宏观大数据为基础,结合微观层面对具体临床药物及疗法的观察,解析中国冠心病介入抗栓治疗的现状及存在的问题。

1 国内外冠心病抗栓治疗的热点问题

冠心病患者的介入治疗主要包括两方面内容,一方面是介入技术和器械的不断改进,另一方面是患者全程医疗管理的改善,只有将这两方面有机结合,才能确保介入治疗患者获得良好的远期疗效。随着冠心病介入诊疗技术的迅速发展,冠心病的术前、围术期、术后管理及其抗栓治疗的重要性日益突出。现将国内外冠心病抗栓领域热点问题简介如下:

1.1 ACS急性期及PCI围术期抗栓策略探讨 主要焦点为抗栓治疗的药物组合、给药时程、药物负荷剂量及持续时间等。

1.2 药物洗脱支架(DES)术后长期抗栓治疗方案 新支架技术和器械发展的同时也带来了新的研究热点,针对涂层可降解或其生物相容性已获得改进的新型DES,需要探讨双联抗血小板治疗的最佳时程以及多种抗血小板药物联用等问题。

1.3 抗栓治疗药物反应多样性的检测和处理 21世纪初以来,随着氯吡格雷的广泛应用,其治疗反应多样性成为心血管领域的热点问题,主要关注点包括血小板功能检测、基因型测定、预后分析、个体化治疗等。但迄今为止,在其检测和处理方面仍缺乏一致见解。

1.4 特殊患者的抗栓治疗策略 随着冠心病介入技术的发展,患者群体临床特征的复杂化和多样化逐步引起人们的关注,主要包括糖尿病、高龄、肾功能不全、合用口服抗凝药、血栓与出血高危并存等情况。根据冠心病患者临床特征的不同制定相对应的治疗策略成为热点问题。

1.5 新型抗栓药物的有效性和安全性 新型抗血小板药物(如已在中国上市的替格瑞洛)的出现,为急诊PCI在ACS患者提供了进一步的保障,且因其高效快速及可逆性等优点,正在临床上得到越来越多的应用。在医疗技术趋于个体化治疗的今天,新型药物的出现提供了更多的选择,有助于临床医师真正实现个体化治疗。

2 中国冠心病抗栓治疗现状

由高润霖院士负责,纳入51家医院2901例ACS患者的中国ACS临床路径(CPACS)研究[1]发现,中国ACS患者出院后长期抗血小板治疗状况不理想,截至PCI术后半年随访时氯吡格雷的使用率仅为34.5%,而1年随访时则下降至19.4%。另一项国内开展的大型临床研究CHINA-PEACE AMI[2]发现,从2001年到2011年10年中急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)发病 24h内正规抗血小板治疗的患者比例有所提高,但仍有不足。STEMI患者阿司匹林和氯吡格雷的应用比例在2001年分别为79.3%和1.5%,在2006年为87.0%和46.3%,在2011年为91.2%和80.7%。

目前国内冠心病抗栓领域尚缺乏高质量的随机对照临床研究,PubMed检索结果显示来自中国的相关研究多为Meta分析。此外,国内的相关抗栓指南都缺少中国人群证据,成为中国冠心病抗栓治疗亟待解决的重要问题。

中国抗栓治疗研究问题的“症结”源于以下五个方面:第一,由于新药研发能力不足、新型药物的引进和仿制滞后等原因,目前国内尚无自主知识产权的新型抗栓药物;第二,因多种原因导致的临床研究资源[包括基金、高质量的合同研究组织(CRO)等]匮乏;第三,缺少专业的临床研究团队,而临床医生工作压力大、节奏快,疲于应付临床工作,缺乏专门的时间进行临床科研;第四,各临床研究开展单位之间的科研协作体系尚未建立或健全;第五,因国内医疗环境的特殊性,临床研究入选患者的困难较多,患者依从性较差,违背方案现象较多见,患者脱落率较高。

3 大数据时代的探索——做强中国人自己血栓防治的大数据

我国心血管数据依托的软硬件系统尚需完善。庞大的患者数量使中国跃居世界上拥有规模最大的心血管临床数据资源的国家。虽然中国的基础数据量如此庞大,中国心血管医生的临床诊疗水平也很高,但就临床科研的成果而言,与世界先进水平仍有较大差距,其原因是多方面的。首先,在临床诊疗过程中,数据的采集和管理大都依赖手工,且数据格式不标准,而各心血管医疗机构大都缺乏先进的信息管理及挖掘系统,造成了仅有庞大的诊治例数、而缺乏高质量并有机整合的数据,或仅有“临床数据”而缺乏“适合进行科研的高质量数据”的尴尬局面,大样本库并没有对临床科研和质量管理形成强有力的数据支撑;其次,手工数据管理导致了数据的高错误率和大量重复劳动,加之缺乏数据挖掘的专业人才和方法,导致临床科研效率低下,造成了对科研经费、资源和人力的浪费;第三,由于没有形成临床数据服务共享平台,各心血管医疗机构间的科研协作还未能充分发挥,从而制约了中国心血管科研和质量管理迈上更高的台阶。

东西方人种及环境的差别要求我们必须拥有中国人自己的大数据。Sino-GRACE显示中国人ACS患者中不稳定心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及STEMI的比例分别为37%、17%、46%,而在GRACE全球数据中,三者比例为26%、32%、31%[3-4]。此外,中国人群具有特殊的药物基因组学特点,三项来自中国的研究显示CYP 2C19*2 LOF等位基因携带者比例分别为56%、52%、57%[5-7],而来自针对美国人群的一项研究则显示其比例为27%[8]。在中国本土完成的BRIGHT研究[9]与来自西方的ACUITY[10]和HORIZONS-AMI[11]研究的对比中,可以看出入选ACS患者的临床特征明显不同,其中发病年龄、女性比例、体重、CABG比例等指标较西方人群明显减少,而接受PCI、DES的比例和就诊延误的比例则明显上升。

针对我国心血管抗栓治疗大数据研究的现状和东西方人群的差异,我中心于2012年进行了一些初步探索。我们通过单中心大样本数据分析获得支架内血栓的危险因素及抗栓策略的初步证据,对从18 063例PCI患者中筛选出的140例支架内血栓患者进行回顾性分析,最终得出结论:与双倍剂量氯吡格雷双联抗血小板治疗方法相比,加用西洛他唑的三联抗血小板治疗可以显著降低血小板高反应性(HTPR),同时血栓和缺血临床事件有减少趋势,但差异无统计学意义[12]。本研究首次利用中国人心血管疾病的大数据探讨支架内血栓治疗的策略,对于指导中国人群冠心病抗栓治疗具有积极意义。通过这次单中心数据分析的探索,我们进一步认识到:血栓是小概率事件,即使病例数达到上万例的大中心数据库,其单中心数据仍无法支撑具有统计学意义的临床结论,仍需要通过区域性或全国性的合作,得到中国人群的大数据,从而获得具有足够统计学效力的结论,从而指导临床决策。

目前由广东省人民医院和沈阳军区总医院牵头的国家“十二五”科技支撑计划课题(2011BAI11B07)“中国冠心病患者抗血小板治疗优选方案研究”已经入选完毕,共14 032例冠心病患者入选,现进入随访期。我们的目标是通过区域性的大数据合作,建立中国冠心病患者血栓风险评分模型,把患者区分为高、中、低危,以期用于指导个体化抗栓治疗。此研究在2015年3月召开的中国介入心脏病学大会(CIT)最新临床研究专场进行报告。

4 中国式抗栓药物的探索

随着国内对动脉粥样硬化血栓形成病理生理机制的深入研究和大量循证医学证据的建立,近年来冠心病抗栓治疗成为我国心血管研究领域的热点[13-15],国内针对其病理生理机制研发或仿制的新型药物逐步上市。

4.1 国产比伐卢定的应用 比伐卢定是凝血酶的直接、特异、可逆性抑制剂,无论凝血酶处于血液循环中,还是与血栓结合,比伐卢定均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合,从而直接抑制凝血酶的活性,而其作用特点是短暂、可逆的。比伐卢定在体内与细胞色素P450系统无相互作用,不与血浆蛋白和血红细胞结合,其代谢经由肾脏排泄,与剂量及性别无关,与肾小球滤过率有关。肾功能正常时比伐卢定半衰期为25min,轻度肾功能不全(肾小球滤过率60~89ml/min)不影响其代谢,中度至重度肾功能不全时其消除率下降约20%,而透析患者则可下降80%,所以应适当减量并监测激活全血凝固时间(ACT)。

在2014年TCT年会“最新临床试验专场”发表的BRIGHT研究引起国际同行热议。BRIGHT研究是由沈阳军区总医院牵头、国内82个中心参与的随机对照研究,共入选2194例急性心肌梗死(AMI)患者。30d及1年时点的临床结果显示,与单用肝素组及肝素联用替罗非班组相比,国产比伐卢定组患者术后出血事件明显减少,支架内血栓未见增加,因而患者临床缺血和出血的净效益得到改善,血小板减少的发生率也明显减少。与既往国际上发表的关于比伐卢定的其他著名临床研究相比,BRIGHT研究充分反映出中国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点(桡动脉应用比例接近80%,血栓抽吸接近26%,接受急诊PCI者接近97%,其中植入DES者超过99%),而PCI术后延时注射比伐卢定3~4h这一新的治疗方法,改变了既往文献报道的比伐卢定术后立即停药导致支架内血栓增高[9]的观点。

4.2 通心络 氯吡格雷联合阿司匹林已成为PCI术后标准的抗血小板治疗方案。随着氯吡格雷临床应用经验的积累,发现患者对该药物的临床反应存在显著的个体差异。部分患者在应用氯吡格雷时血小板未能得到充分抑制导致严重的支架内血栓形成,出现支架后再梗死、心绞痛等不良心血管事件,临床后果非常严重,此类患者的主要心脑血管缺血事件(死亡、心肌梗死或卒中)的风险约为非氯吡格雷抵抗患者的3~5倍。

由沈阳军区总医院主持研究的全球首个关于中成药(通心络)改善ACS患者PCI术后氯吡格雷抵抗的多中心、随机双盲、安慰剂对照的前期临床研究结果,已在第十届国际络病学大会上公布,研究结果显示:中药通心络能有效抑制氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集,从而有效改善血小板的高反应性;还能降低ACS患者的全身炎症反应,对CYP2C19纯合子多态的患者效果尤为显著,为预防心脏支架手术后因氯吡格雷抵抗出现死亡、AMI和卒中等心脑不良事件提供了一条有效的新思路[16]。

4.3 丹参提取物 从20世纪70年代初起丹参即开始在我国应用于冠心病治疗。大量的临床资料证实丹参制剂对心血管疾病有确切疗效[17]。近年来,中科院上海药物研究所的科研人员对丹参水溶性成分开展了系统性研究,通过对各种有效部位及化合物样品进行反复筛选和活性比较,发现一种水溶性的多酚酸类化合物丹酚酸B镁盐不仅具有更好的活性,而且在丹参药材中含量很高。上海华山医院罗心平教授首先开展了丹参多酚酸盐对血小板功能影响的临床研究,证实丹参多酚酸盐能明显改善冠心病心绞痛患者的症状和平板试验心电图ST-T改变,降低血小板聚集率,通过有效抑制血小板功能,达到治疗冠心病的目的。该研究共入选ACS患者63例,其中实验组32例,标准治疗药物对照组31例,结果证实,在标准治疗的基础上加用丹参多酚酸盐对ACS患者血小板表面活化标志物有明显影响,且后者与丹参多酚酸盐的用量有相关关系;丹参多酚酸盐抑制血小板聚集是通过抑制PDE和拮抗P2Y12受体途径来实现的[18]。

5 临床需求驱动的中国冠心病抗栓策略创新

5.1 加用西洛他唑的三联抗血小板治疗 PCI术后患者,即使按照指南进行标准的双联抗血小板药物治疗(DAPT),仍有10%~15%的患者会发生血栓事件,在高危患者中,这一比例更高。实验室检查发现这部分患者往往对常规抗血小板治疗药物反应低下,血小板活化及聚集得不到充分抑制,临床习惯将这一现象称为抗血小板药物抵抗。据此,在更加广谱、强效、安全的抗栓药物(如替格瑞洛)在国内上市之前,寻找强化抗血小板治疗策略可能是解决抗血小板药物抵抗的最有效手段之一。

西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,具有抗血小板、扩血管、抑制平滑肌增殖等多种生物学活性。近年来,在DAPT基础上加用西洛他唑的三联抗血小板治疗方案由于其可显著降低血栓事件以及在高危病变患者中行DES后较高的再狭窄风险而受到关注。韩国Asan医学中心的Park医生于2008年公布了DECLARE系列研究的结果。DECLARE-LONG及DECLARE-DIABETES[19-20]两项多中心随机对照研究的入选对象分别是长病变及糖尿病且接受DES治疗的患者,发现与标准DAPT相比,三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心血管事件(MACE),且不显著增加出血事件,提示加用西洛他唑的三联抗血小板治疗对于改善高危患者/病变DES术后的长期疗效有益。另一项DECLARE注册研究入选了2003-2006年间3099例DES术后患者,经过基线校正后的结果表明,接受三联抗血小板治疗患者1年的心肌梗死(HR=0.233,95%CI 0.077~0.703,P=0.0097)及支架血栓风险(HR=0.136,95%CI 0.035~0.521,P=0.0036)均明显低于接受DAPT者[21]。沈阳军区总医院的一项单中心随机对照研究入选了1212例ACS并接受PCI治疗的患者,于PCI术后随机接受加用西洛他唑的三联或标准DAPT,1年的随访结果表明,三联组缺血事件(包括心性死亡、心肌梗死及卒中)发生率显著低于两联组(2.6% vs 5.1%,P=0.027),且出血发生率无显著增高[12]。目前,ACC/AHA及ESC相关指南还未将西洛他唑列为PCI术后的抗血小板治疗药物,故对其临床推广有所影响。鉴于近年有关西洛他唑的临床研究多数在东亚国家进行,目前还缺乏此方案在西方欧美人群中应用的有效性、安全性证据,因此加用西洛他唑的三联抗血小板治疗要进入指南还有很长的距离。

5.2 DES术后缩短用药时程 冠心病介入治疗目前已经进入新型DES支架时代。新型DES使用生物可降解涂层技术(即聚合物涂层在支架置入后3~6个月内自动降解为CO2和H2O),不仅可以保持PCI术后再狭窄发生率低的优势,而且消除了聚合物涂层引起的持续性炎症反应,从而避免了早期DES引起的晚期血栓形成,为改善冠心病患者的长期预后提供了更好的安全性保障。

国产EXCEL可降解涂层DES多中心注册研究(CREATE)是全球启动最早的关于该类DES的大规模临床研究,也是目前国内唯一完成5年随访观察的大规模临床试验,由沈阳军区总医院牵头,于2006年6月8日在包括3家海外研究中心的国内外59家医院正式启动,入选的2077例患者遍及国内19个省、直辖市和自治区[22]。此项研究以亚洲人群特别是中国人群为研究对象,涉及了PCI真实世界中的各种临床类型,包括STEMI、NSTEMI和心源性休克;以及各种病变类型,包括左主干病变、静脉桥病变、小血管病变、分叉病变、再狭窄病变、冠状动脉慢性完全闭塞病变和STEMI急诊PCI,其中大约90%的入选对象为ACS。尽管CREATE研究并非随机对照研究,但入选患者全部应用了当时最新型的生物降解涂层DES,充分体现了PCI的技术进步和国产支架器械的最新研发水平;EXCEL支架与其他国产支架同样具有价格优势;此外,根据支架表面的涂层在半年内可降解为CO2和H2O的特点,在本研究中,80%以上的患者PCI术后按照研究方案仅应用了6个月的DAPT,其后停用氯吡格雷,仅长期服用单药阿司匹林,观察终点为住院期间及术后1年、5年MACE发生率,全因死亡和血栓事件发生率。CREATE 5年研究结果表明,在我国真实世界的PCI临床实践中,应用国产可降解涂层DES安全有效,MACE、死亡发生率及支架内血栓发生率均低于进口第一代DES,其效价比显著增高。这种新型DES术后DAPT仅须持续6个月,就能达到理想的抗血栓效果,并且出血发生率明显低于术后DAPT应用12个月的患者,为不能耐受长期DAPT的患者提供了有临床价值的选择。

为进一步明确涂层可降解DES预防支架内血栓的作用,进一步验证涂层可降解DES术后6个月DAPT的安全性,由沈阳军区总医院主持并联合国内32家医院开展了I-LOVE-IT-2研究[23],旨在对比评估Tivoli生物降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架(SES)和Firebird2永久涂层SES在冠脉血运重建手术中的安全性及有效性,两种SES均为薄壁钴铬合金平台,其区别在于涂层是否永久。共入选2790例患者。1年随访时,生物可降解涂层SES显示了较永久性涂层SES在主要终点靶病变失败率(TLF,包括心脏死亡,靶血管MI或靶病变血运重建)上的非劣性,且两种支架各自的复合终点相似。两组间确定/可能的支架内血栓发生率较低且较均衡,生物可降解涂层SES组为0.4%,永久性涂层SES组为0.6%(P=0.55)。该研究应邀在美国TCT2015首次报告临床研究专场大会报告,并同期在线发表于JACC Cardiovascular Interventions,该杂志主编Spencer B. KingⅢ教授当期发表评论认为,在临床研究和器械研发方面,中国心血管医师正在从模仿走向创新。

5.3 基因分型指导的个体化抗血小板治疗 氯吡格雷是临床上最常用的抗血小板药物。研究表明,机体对氯吡格雷的吸收和活性代谢物的排泄存在个体差异,是导致药物疗效降低和出现差异的关键因素之一。沈阳军区总医院测定了1016例ACS植入DES患者肠、肝、血小板3个部位5个基因的19个位点,并随访1年,发现CYP2C19纯合突变基因携带患者140例(占全部入组患者的13.78%),其1年临床不良事件发生率显著高于总入选人群(20.71% vs 7.68%,P<0.01),且发现CYP2C19纯合突变基因携带是PCI术后DAPT治疗下HTPR的独立预测因素(OR=2.8,P<0.01)[24]。

新疆医科大学马依彤教授主持的IAC-PCI研究[25],对600例PCI术后患者随机给予常规抗血小板治疗或基因分型指导的个体化抗血小板治疗。个体化治疗组根据CYP2C19基因分型给予不同的治疗:野生型者给予常规治疗,LOF等位基因杂合子患者给予双倍负荷和维持剂量氯吡格雷治疗,LOF等位基因纯合子或*2*3杂合子患者在氯吡格雷剂量加量基础上加用西洛他唑。结果发现基因分型指导的个体化药物调整治疗可明显降低6个月的MACE(2.66% vs 9.03%,P<0.001)、死亡(0.33% vs 3.01,P=0.011)和支架血栓(0.66% vs 3.01%,P=0.037)发生率。此项研究也是我国在冠心病个体化抗栓治疗领域一次有益的尝试。

5.4 血小板功能检测指导的个体化抗血小板治疗 HTPR是ACS患者缺血事件的独立预测因子。但是,目前HTPR患者的最佳治疗策略并不清楚。为此,沈阳军区总医院牵头开展了一项随机对照临床研究,旨在探索对HTPR患者安全有效的抗血小板治疗策略[24,26]。这项研究共纳入840例存在HTPR的ACS患者。标准治疗组的用药方案为氯吡格雷75mg/d+阿司匹林300mg/d;优化治疗组患者先以氯吡格雷150mg/d+阿司匹林300mg/d开始治疗3d,而后根据血小板功能测试的结果调整用药:测试正常患者继续按原方案治疗,持续存在HTPR患者被再次随机分配为两组,一组接受西洛他唑50mg/bid+氯吡格雷150mg/d,一组接受西洛他唑100mg/bid+氯吡格雷75mg/d,两组阿司匹林均为100mg/d。用药30d后再次测定血小板功能,此后所有患者将继续接受标准DAPT 11个月。

结果显示,优化治疗组患者的血小板聚集率以及HTPR比例显著低于标准治疗组;但是对于接受过不同剂量西洛他唑治疗的患者,HTPR差异无统计学意义。优化治疗组患者2年的死亡发生率、靶血管血运重建、复发性心绞痛以及主要不良心血管事件均明显低于标准治疗组。尽管优化治疗组患者小出血风险与标准治疗组相比有轻度升高趋势(7.0% vs 4.3%,P=0.167),但两组患者总的出血风险相似。这项研究表明,基于血小板功能监测的个体化抗血小板优化治疗可有效减弱HTPR,并可改善ACS患者的长期预后。

6 中国冠心病抗栓策略创新的展望

中国冠心病抗栓治疗的水平需要从多个层面进行提升和改良。首先是患者需求层面,中国是冠心病大国,PCI例数迅猛增长,抗栓治疗的临床需求迫切,抗栓研究方面具有丰富的病例资源;其次是医生层面,科研意识的提高使得中国心血管医生更加积极地组织和参与临床研究,协作攻关,分享数据,而临床研究规范化培训不仅使得医生对临床指南的依从性更高,而且临床研究的质量不断提高;学会层面,近年来学会也十分注重对外学术交流,在各种国内外大型会议上都设定来自中国的临床研究报告专场,更好地发挥了学术引领作用;科研管理层面,需要各级政府将更多的资源向临床研究倾斜;社会层面,需要建立高质量的CRO、核心实验室和核心导管室,及其高素质的管理人才,才能更好地帮助临床医生规划、设计、准备、实施及发表高质量的研究;企业层面,需要外企越发重视国内日益庞大的市场,也呼吁更多的中国企业参与到国际竞争中来,并通过高质量的临床研究来证明自己的品牌。而挖掘越来越多的高质量的中国研究数据所产生的有重要临床价值的结论,才会得到国外同行的认可。

[1]Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Evidence-based medication use among Chinese patients with acute coronary syndromes at the time of hospital discharge and 1 year after hospitalization: results from the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in China (CPACS) study[J]. Am Heart J, 2009, 157(3): 509-516.

[2]Li J, Li X, Wang Q, et al. ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 (the China PEACE-Retrospective Acute Myocardial Infarction Study): a retrospective analysis of hospital data[J]. Lancet, 2015, 385(9966): 441-451.

[3]Goodman SG, Huang W, Yan AT, et al. The expanded Global Registry of Acute Coronary Events: baseline characteristics, management practices, and hospital outcomes of patients with acute coronary syndromes[J]. Am Heart J, 2009, 158(2): 193-201.

[4]Zhao FH, Chen YD, Song XT, et al. Predictive factors of recurrent angina after acute coronary syndrome: the global registry acute coronary events from China (Sino-GRACE)[J]. Chin Med J, 2008, 121(1): 12-16.

[5]Liang ZY, Han YL, Zhang XL, et al. The impact of gene polymorphism and high on-treatment platelet reactivity on clinical follow-up: outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug-eluting stent implantation[J]. EuroIntervention, 2013, 9(3): 316-327.

[6]Tang XF, Wang J, Zhang JH, et al. Effect of the CYP2C19 2 and 3 genotypes, ABCB1 C3435T and PON1 Q192R alleles on the pharmacodynamics and adverse clinical events of clopidogrel in Chinese people after percutaneous coronary intervention[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2013, 69(5): 1103-1112.

[7]Zhang L, Chen Y, Jin Y, et al. Genetic determinants of high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients[J]. Thromb Res, 2013, 132(1): 81-87.

[8]Freedman JE, Hylek EM. Clopidogrel, genetics, and drug responsiveness[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 411-413.

[9]Han YL, Guo JC, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs haparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction-The BRIGHT randomized clinical trial[J]. JAMA, doi:10.1001/jama.2015.2323.

[10] Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2006, 355(21): 2203-2216.

[11] Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2008, 358(21): 2218-2230.

[12] Han YL, Zhang QY, Li Y, et al. Clinical presentations, antiplatelet strategies and prognosis of patients with stent thrombosis: an observational study of 140 patients[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e48520.

[13] Sun YH. Update and explanation of suggestions on anticoagulant therapy of atrial fibrillation and valvular heart disease in the 2012-edition guideline from The American College of Chest Physicians[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(5): 369-371. [孙艺红. 美国新版《抗栓治疗和血栓预防指南》心房颤动和瓣膜病的更新解读[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(5): 369-371.]

[14] Chen Y, Chen Z, Zhong WZ, et al. Clinical features and vascular morphology in adults of different age groups with posterior circulation ischemia[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(4): 296-299. [陈渊, 陈志, 钟维章, 等. 不同年龄段后循环梗死临床特征及血管形态分析[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(4): 296-299.]

[15] Ji SZ, Han YL, Jing QM, et al. Effects of rosuvastatin on LDL-C concentration and incidence of cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus associated with mild-moderate renal insufficiency[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(4): 259-264. [吉苏珍, 韩雅玲, 荆全民, 等. 瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者PCI术后LDL-C水平及心血管事件发生的影响[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(4): 259-264.]

[16] Han YL. Chinese herb (Tong Xin Luo) improved clopidogrel resistance after PCI: a randomized, multi-center clinical trial[C]. The 10th International Conference on Winding Epidemiology, 2014. [韩雅玲. 中成药(通心络)改善ACS患者PCI术后氯吡格雷抵抗的多中心、随机双盲、安慰剂对照的先期临床研究[C]. 第十届国际络病学大会, 2014.]

[17] Luo J, Song W, Yang G, et al. Compound Danshen (Salvia miltiorrhiza) dripping pill for coronary heart disease: an overview of systematic reviews[J]. Am J Chin Med, 2015, 43(1): 25-43.

[18] Liu L, Li J, Zhang Y, et al. Salvianolic acid B inhibits platelets as a P2Y12 antagonist and PDE inhibitor: evidence from clinic to laboratory[J]. Thromb Res, 2014, 134(4): 866-876.

[19] Lee SW, Lee JY, Ahn JM, et al. Comparison of dual versus triple antiplatelet therapy after drug-eluting stent according to stent length (from the pooled analysis of DECLARE trials)[J]. Am J Cardiol, 2013, 112(11): 1738-1744.

[20] Lee SW, Ahn JM, Han S, et al. Differential impact of cilostazol on restenosis according to implanted stent type (from a pooled analysis of three DECLARE randomized trials)[J]. Am J Cardiol, 2013, 112(9): 1328-1334.

[21] Lee SW, Park SW, Yun SC,et al. Triple antiplatelet therapy reduces ischemic events after drug-eluting stent implantation: Drug-Eluting stenting followed by Cilostazol treatment REduces Adverse Serious cardiac Events (DECREASE registry)[J]. Am Heart J, 2010,159(2):284-291.

[22] Han YL, Zhang L, Yang LX, et al. A new generation of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents for the treatment of coronary artery disease: final 5-year clinical outcomes from the CREATE study[J]. EuroIntervention, 2012, 8(7): 815-822.

[23] Han Y, Xu B, Jing Q, et al. A randomized comparison of novel biodegradable polymer- and durable polymer-coated cobalt-chromium sirolimuseluting stents[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7(12): 1352-1360.

[24] Liang ZY, Han YL, Zhang XL, et al. The impact of gene polymorphism and high on-treatment platelet reactivity on clinical follow-up: outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug-eluting stent implantation[J]. EuroIntervention, 2013, 9(3): 316-327.

[25] Xie X, Ma YT, Yang YN, et al. Individualized antiplatelet therapy based on CYP2C19 genotype after PCI: a randomized single center study[C]. The Chinese Medical Association Annual Meeting of the National Cardiovascular Disease, 2013. [谢翔, 马依彤, 杨毅宁, 等. PCI术后基于CYP2C19基因型指导下的个体化抗血小板治疗: 单中心临床随机对照研究[C]. 中华医学会全国心血管病年会, 2013.]

[26] Li Y, Han Y, Guan S, et al. Optimal- versus standard- antiplatelet therapy on platelet function and long-term clinical outcomes in patients with high on-treatment platelet reactivity: 2-year outcomes of the multicenter, randomized Optimal antiPlatelet Therapy (OPT) trial[J]. Eur Heart J Suppl, 2015, In press.

Exploration into antithrombotic treatment of coronary heart disease and its perspective in China

HAN Ya-ling

Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China

Antithrombotic therapy is the cornerstone of the treatment of coronary heart disease. To optimize antithrombotic therapy is one of ongoing efforts made by cardiovascular physicians. The randomized controlled clinical research of high quality in the field of antithrombotic therapy for coronary heart disease is still lacking in our country at present, and it become an important problem to be urgently solved in China. As there are studies with rich research data on antithrombotic therapy for cardiovascular disease domestically, and the differences in the problems involved between eastern and western populations, a preliminary exploration had been done in 2012 in the research center where the author is serving. This paper chiefly reviews the problems of major concern in antithrombotic therapy, our present situation, and treatment strategy based on our experience in clinical research for years.

coronary disease; thrombolytic therapy; angioplasty

R541.4

A

0577-7402(2015)04-0255-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.04.01

2015-01-26;

2015-03-04)

(责任编辑:张小利)

110016 沈阳 沈阳军区总医院心内科(韩雅玲)

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