基于专利地图的全球核酸药物发展研究

汤 淏，严文强

(江苏省科技情报研究所 江苏南京210042)

基于专利地图的全球核酸药物发展研究

汤 淏，严文强

(江苏省科技情报研究所 江苏南京210042)

近年来，核酸药物由于其针对致病基因具有特异性的特点在抗病毒、抗肿瘤领域逐渐具有广泛的应用前景。通过Thomson Innovation(TI)在对德温特世界专利索引(DWPI)中全球核酸药物的专利数据进行检索和图形化处理的基础上，运用专利地图分析了全球核酸药物领域的发展态势、研发重点和热点、全球核酸药物主要国家(地区)分布和主要竞争机构的情况。分析显示：核酸药物21世纪初发展至顶峰，目前显现衰退趋势；其中，DNA重组和RNA干扰技术是重点，并广泛应用于肿瘤防治药物中，初步揭示了当前全球核酸药物领域的发展及其趋势。

核酸药物 专利地图 DWPI TI

核酸(Nucleic Acids)是一种主要位于细胞核内的生物大分子，其充当着生物体遗传信息的携带和传递者。核酸可以分为脱氧核糖核酸(DNA)以及核糖核酸(RNA)。核酸存在于所有动植物细胞、微生物和病毒、噬菌体内，是生命的最基本物质之一，对生物的生长、遗传、变异等现象起着重要的决定作用。[1]

核酸药物是指各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸RNA或寡聚脱氧核糖核苷酸DNA，在核酸水准(DNA 和RNA)上作用于基因水平，在信息传递的上游阶段起作用，效率比较高，且通过结合或裂解作用特异地针对致病基因，而对其他基因没有影响。由于其具有特异性针对致病基因，即具有特定的靶点和作用机制，与作用于信息流最终产物——蛋白质相比，核酸药物具有更广泛的应用前景。核酸药物近年来在抗病毒、抗肿瘤方面显示了不可替代的作用。一般认为，核酸药物包括反义核酸(Antisense nucleic acid)、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、核酸适配体(Aptamer)、RNA干扰(RNAi)。[2-4]

1 研究方法与数据来源

选取德温特世界专利索引(Derwent World Patents Index，DWPI)数据库为主要数据源，通过Thomson Innovation(TI)对全球核酸药物领域的专利数据进行检索、处理和分析。DWPI数据库收录了来自全球90多个国家和地区的8000万篇专利信息，包含题录信息、PDF全文、法律状态信息等专利信息深加工的数据和原始数据。[5]TI是集全球专利与知识产权分析工具于一身，拥有强大的分析和可视化工具，允许用户快速、轻松地制作出所需的专利图表。[6]

结合主题即题名(Title)、摘要(Abstract)和国际专利分类号(IPC)等字段进行综合检索，检索数据截至为2012年12月，得到英文专利5760件，全部为发明专利。具体的检索词有："Nucleic* acid*"、Oligonucleotid*、Antisens*、Antigen*、Ribozym*、Aptamer*、RNAi、SiRNA、"small interfer* RNA"、drug*、medicin*；IPC号为：A61K31/70*、A61K31/71*、A61K31/72*、A61K31/73*、A61K48/00。通过TI获得专利统计数据，并在此基础上绘制了全球核酸药物的专利地图并做出分析。

2 世界核酸药物专利分析

2.1 全球核酸药物总体发展态势

2.1.1 21世纪初发展至顶峰，目前显现衰退趋势

从专利的年度分布来看，全球核酸药物专利申请起始于美国BIOTRICS 公司1977年申请的名为“Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof”的专利，此项专利享有1项1975年的美国优先权。其后在较长的时间里，全球年申请量都在5件以内。如图1所示，显示了从1983—2012年的30年间全球核酸药物专利的发展趋势，由于从专利申请到专利公开最长需要18个月的时间，所以2011和2012年的专利数据不完整，导致专利的数量在图中有明显下降的趋势。从图中还可看出，发展经历了3个阶段，1983—1995年发展速度较为缓慢，年均专利数量增长较小；自1996年全球核酸药物专利数量第一次突破了100件之后，发展迅猛，短短的2～3年专利数量已经超过300件，到达第一个峰值，在经历短暂的下降后，保持良好的上升势头，于2000年到达顶峰值，年专利数量超过500件；随后开始显示下降的趋势，跌落至300～400件，在2006年后有小幅的增长，但仍改变不了近年来显现逐渐衰退的趋势，这是现代生物技术进步和全球经济市场衰退相互制约的影响。

图1 全球核酸药物专利发展趋势Fig.1 Development trend of global nucleic acid drug patents

2.1.2 PCT国际申请占主体，美国、中国位居国家申请前列

图2 全球核酸药物专利申请分布Fig.2 Global distribution of nucleic acid drug patent applications

图2为全球核酸药物专利类型的分布图，其中通过PCT(Patent Cooperation Treaty，专利合作条约)途径进行国际申请的专利数量将近2/3，其余1/3是普通国家申请，核酸药物的全球化已得到了世界各国申请人的重视，纷纷通过PCT国际申请以获得专利权在多个国家的保护。

2.2 全球核酸药物研发重点和热点

2.2.1 DNA重组和RNA干扰技术是重点，广泛应用于肿瘤防治药物中

从图3来看主要的技术领域，C12N15(突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体或其分离、制备或纯化；所使用的宿主)、A61K48(含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品；基因治疗)主要的研究领域，分别占16.1%、15.4%。世界核酸药物的研发集中在DNA重组和RNA干扰技术等。A61K38(含肽的医药配制品)、A61K31(含有机有效成分的医药配制品)、C07K14(具有多于20个氨基酸的肽；促胃液素；生长激素释放抑制因子；促黑激素；其衍生物)、A61K39(含有抗原或抗体的医药配制品)分别占12.4%、12.1%、9.3%和7.3%，说明核酸药物的研发与含肽医药配制品和多肽及其衍生物密切相关。

图3 全球核酸药物专利技术领域排名Fig.3Rankings of technology fields of nucleic acid drug patents

核酸药物在抗肿瘤领域的应用最为广泛，其中A61P35(抗肿瘤药)占8.0%。除此之外，核酸药物在测定、检验和分析领域也有一定应用，C12Q1(包含酶或微生物的测定或检验方法)占7.4%，G01N33(利用特殊方法来研究或分析材料)占到6.4%，主要是生物物质的化学分析，包括了生物特有的配体结合方法的测试，免疫学试验方面；C12N5(未分化的人类、动物或植物细胞，如细胞系；组织；它们的培养或维持；其培养基)占到5.4%，主要是经引入外来遗传物质而修饰的细胞。

对全球核酸药物领域涉及的德温特手工代码(MC)进行排序，如表1所示，全球核酸技术广泛应用于药品制造，占全部的37.7%，特别是B14H01(抗癌药物)占13.4%，其他如B04G01(依据抗原抗体的药品)占9.0%，B04E01(使用非特定、一般核酸的药品)占7.7%，B04F0100E(使用细胞、微生物、转化和宿主的药品)占7.6%。核酸药物的关键技术主要为D05H12A(DNA野生型编码序列)、D05H14(重组细胞；由重组DNA载体转化的宿主细胞)以及与之相关的D05H11(抗体)，分别占10.1%、7.6%和7.9%。核酸技术涉及的重点领域为D05H09(微生物实验)、B04E08(核酸载体，质粒，粘粒，转座子用于制药)、D05H12E(载体包括病毒载体，质粒载体，粘粒和转座子)各占14.4%、11.8%和10.6%。

表1 全球核酸药物主要德温特手工代码Tab.1Main Derwent manual codes of nucleic acid drug patents

2.2.2 专利地形图分析

利用 Thomson Innovation 软件中的Theme Scape功能，以全球核酸药物专利数据为基础，对其中的相关词汇的依照词频应用文本聚类分析，生成主题地形图，如图4所示。该软件主要根据主题词的频率和关系将技术主题按关联程度进行山峰的显示和远近的位置分布，可以了解全球核酸药物领域的热点技术主题。

图4 世界核酸药物专利技术领域分布图Fig.4 Distribution map of technology fields of nucleic acid drug patents

从图4可以看出，图中显示有多个山峰，主要的主题词包括：核酸序列、癌症、干细胞、肝癌基因治疗、炎症性疾病等，这些都是核酸药物领域申请量较多的技术主题，另外，如活性剂涂覆的药物、细菌感染诊断试剂、癌症治疗的组合物等也是本领域受到较多关注的主题词。结合前文所述的全球核酸药物主要IPC分布和德温特手工代码分布，进行进一步解读，可以看出，全球核酸药物广泛应用于癌症和肿瘤的预防和治疗，特别是肝癌，炎症性疾病如关节炎等也受到较多关注；使用较多的技术是干细胞技术、干扰RNA；核酸药物的脂质体载体和药物外覆的活性剂也是研究的热点；诊断试剂和免疫反应如抗体也较多地应用于核酸药物的研制中。上述结果与IPC和MC的分析结果基本一致。

2.3 全球核酸药物主要国家(地区)分布

2.3.1 专利优先权主要分布于发达国家，中国名列第二

图5 全球核酸药物专利优先权分布Fig.5 Patent priority distribution of nucleic acid drugs

如图5所示，发达国家在核酸药物领域的专利申请能力处于领先地位，尤其是美国，以其为优先权属国的专利占到全部的59.6%，中国作为排名前10位中的唯一一个发展中国家，以13.2%位居第二，日本、英国和欧洲位居3～5位。美国、日本、英国、德国等发达国家，资金雄厚，技术先进，拥有较强的科研实力和人才资源，在核酸药物领域具有较强的知识产权优势，十分重视运用专利制度保护其知识产权，形成了一套完整的知识产权保护体系。中国近年来科技发展迅速，注重政策引导和加大资金投入，促使生物技术不断进步，加之知识产权制度的不断普及，越来越多的高校、科研机构和企业开展了核酸药物领域的研究并积极申请专利以获得最大的知识产权保护。

2.3.2 中国保持增长趋势，其他国家均显现衰退势头

从专利申请优先权量排名前五的美国、中国、日本、英国和欧洲的年度分布来分析其发展趋势，如图6所示，可以看出：美国的年申请量较多，均高于其他国家(地区)，平均申请量约为170件/年，其在1997年、2000年和2007年出现过3次峰值，特别是在2000年专利优先权数量达到了351件，近年来呈现明显下降趋势。英国的研发活跃期较早，主要在1996—2000年，该阶段的平均申请量约为32件/年；其后较为活跃的是日本，在1999—2005年间日本的平均申请量约为50件/年；欧洲的研发活跃期晚于日本，主要在2001—2009年，该阶段的平均申请量约为27件/年。英国和日本近年来的发展略显衰退趋势，欧洲则保持平稳发展趋势。中国作为唯一一个发展中国家，一直保持着稳步上升的势头，2008年以来年专利优先权数量更是超过100件，攀升至世界第二的位置，同时也是唯一一个近两年来发展呈现上升趋势的国家。

图6 主要国家(地区)核酸药物专利优先权年度分布Fig.6Annual patent priority distribution of main countries(regions) regarding nucleic acid drugs

2.3.3 研发重点相对集中，各国侧重有所不同

图7 主要国家(地区)核酸药物研发重点分布Fig.7Research focus distribution of main countries (regions) regarding nucleic acid drugs

从美国、中国、日本、英国和欧洲涉及最多的前5项国际专利分类号(IPC)来看，如图7所示，C12N15[突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体(如质粒)或其分离、制备或纯化；所使用的宿主]、A61K48(含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品；基因治疗)、A61K38(含肽的医药配制品)、A61K31(含有机有效成分的医药配制品)、C07K14(具有多于20个氨基酸的肽；促胃液素；生长激素释放抑制因子；促黑激素；其衍生物)均是这5个国家的研发重点，与全球研究重点的总体分布相一致。美国在各个领域均占有主导地位；中国的研发重点主要在前两项；日本的技术分布较为平均，A61K31(含有机有效成分的医药配制品)占一定优势；英国还比较注重A61K38(含肽的医药配制品)和C07K14(具有多于20个氨基酸的肽；促胃液素；生长激素释放抑制因子；促黑激素；其衍生物)的研究。

2.4 全球核酸药物主要竞争机构分析

2.4.1 跨国公司占主导，美国地区申请人一枝独秀

从专利数量最多的前10位申请人来看，如图8所示，公司和大学占主导地位，5家公司中多为大型跨国公司或其子公司，总部设在美国的公司有3家，分别为CuraGen公司、ISIS制药公司和Incyte公司，其他为日本的武田制药株式会社和总部设在英国的史克必成公司。4所大学中，美国大学占有3席，中国复旦大学名列第9。美国健康与人类服务部(HHS)是唯一一家专利数量排名前10的政府科研机构。史克必成公司和武田制药株式会社的专利数量遥遥领先于其他竞争机构，专利申请均超过100件，其他竞争机构之间专利数量差距不大。

图8 全球核酸药物主要竞争机构分布Fig.8 Distribution of main competition mechanisms regarding nucleic acid drugs

2.4.2 研究重点相对集中，实力分布均匀

图9为专利申请量排名前5位的竞争机构研发领域分布情况，这5家竞争机构的专利申请方向集中在C12N15(突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体(如质粒)或其分离、制备或纯化；所使用的宿主)、A61K38(含肽的医药配制品)、C07K14(具有多于20个氨基酸的肽；促胃液素；生长激素释放抑制因子；促黑激素；其衍生物)，与全球核酸药物的研发重点稍有不同，在免疫测定和诊断试剂领域即C12Q1(包含酶或微生物的测定、检验方法)、G01N33(利用主要是生物物质的化学分析；包括了生物特有的配体结合方法的测试；免疫学试验)研究方面占有一定比重。

史克必成具有较强的竞争实力，在各个领域都占绝对地位。其次是武田制药，除了C12Q1(包含酶或微生物的测定或检验方法)领域之外，注重各个领域的全面发展，均申请了较多的专利。相比之下，CuraGen公司较为关注C12Q1(包含酶或微生物的测定或检验方法)的研究。美国加利福利亚大学研究领域分布较广，实力较为平均。ISIS制药则集中在C12N15 [突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体(如质粒)或其分离、制备或纯化；所使用的宿主]、A61K38(含肽的医药配制品)、C12Q1(包含酶或微生物的测定或检验方法)领域。

图9 全球核酸药物主要竞争机构研究重点分布Fig.9Research focus distribution of main competition mechanisms in the world

3 结 语

全球核酸药物领域的发展经历了20多年，于21世纪初进入巅峰期，日前随着全球性金融危机影响的不断蔓延和现代生物技术的重新洗牌，近10年来呈现逐渐下降的趋势。相反，中国核酸药物起步虽晚，但发展势头强劲，短短20年的时间就跻身全球领先地位，并且仍保持着逆势上升的良好势头。通过PCT国际申请进入不同国家仍然是各大跨国公司和研究机构获得全球性专利保护的首选途径。美国在核酸药物领域的优势地位明显，中国、日本、欧洲紧随其后，发达国家依旧是该领域的有力竞争者。全球核酸药物的研发重点涉及DNA重组、RNA干扰、基因治疗、载体研制等，与抗体药物、肽及肽的衍生物、诊断试剂等密切相关，主要应用于肿瘤、癌症和感染的治疗和诊断。大型医药跨国公司是核酸药物领域最强劲的竞争者，公司之间的频繁并购导致新兴的小型生物技术公司生命期难以维持，专利所有权不断变更。大型跨国公司在多个研究领域全面布局实力相当。

［1］ 冯琦. 核酸药物的研究现状与展望[J]. 中国生化药物杂志，1997，18(3)：156-159.

［2］ 邓倩莹. 浅谈核酸药物[J]. 科协论坛，2010(11)：48-49.

［3］ 汪治清，佟玉品，杨新. Aptamer核酸药物的研究进展[J]. 中华实验和临床病毒学杂志，2002，16(3)：295-298.

［4］ 王垄，刘克辛，韩国柱，等. 核糖核酸干扰的发现、机制及其在医药研究中的应用[J]. 中国新药与临床杂志，2005，24(7)：572-576.

［5］ 黄远辉. 基于专利地图的混合动力电动汽车竞争情报研究[J]. 现代情报，2010，30(11)：53-58.

［6］ 刘文平，杜静玲. 基于Thomson Innovation平台爆炸物核探测技术专利分析[J]. 图书情报工作，2012(S2)：245-248.

The Global Development of Nucleic Acid Drugs Based on Patent Map

TANG Hao，YAN Wenqiang
(Science and Technology Information Research Institute of Jiangsu Province，Nanjing 210042，Jiangsu Province，China)

Due to unique specificity to disease genes，nucleic acid drugs have been gradually applied in anti-viral and antitumor areas in recent years．By searching patents in the Derwent World Patents Index(DWPI)database，the paper analyzes the development trend，R&D hotspots，distribution of main countries(regions)and major competitors of nucleic acid drugs and etc．The research indicated that nucleic acid drugs have developed to a summit in the early 21st century and is under recession now．DNA recombination and RNA interference are key technical emphases and have been widely applied to the treatment and prevention of tumors．It briefly revealed the development status and trend of global nucleic acid drugs based on patent map.

nucleic acid drugs；patent map；Derwent World Patents Index(DWPI)；Thomson Innovation(TI)

R915

：A

：1006-8945(2015)08-0080-04

2015-07-08