不同类型妊娠期甲减L-T4治疗剂量的比较研究
2015-06-27王社教郑向红何长武
宁 宁，王社教，郑向红，何长武
(西安交通大学医学院第二附属医院核医学科，陕西 西安 710004)
不同类型妊娠期甲减L-T4治疗剂量的比较研究
宁 宁，王社教，郑向红，何长武
(西安交通大学医学院第二附属医院核医学科，陕西 西安 710004)
目的 以妊娠期甲状腺功能减退症患者为研究对象，比较亚临床和临床甲减左甲状腺素钠(L-T4)治疗剂量在不同孕期的变化，以期对妊娠期L-T4的补充提供不同的参考依据。方法 观察56例亚临床甲减和37例临床甲减妊娠期患者L-T4的剂量，比较不同妊娠周期两类患者L-T4需求量的变化。结果 亚临床甲减患者在妊娠12周和20周达到L-T4饱和剂量的人数比例分别为17.9%和21.4%，而在临床甲减组中仅分别有10.8%和16.2%，两组中共约95.0%的患者在≤28周时达到饱和剂量；整个妊娠期内，亚临床甲减组L-T4总增加剂量百分比均较临床甲减组高，分别为第12周(54.55% vs 36.25%，t=2.621，P=0.010)、第20周(86.74% vs 55.04%，t=2.873，P=0.005)、第28周(111.81% vs 81.53%，t=2.224，P=0.029)和第36周(112.6% vs 82.88%，t=2.150，P=0.034)。结论 不同类型甲减患者L-T4替代治疗的剂量变化规律有所差异，临床甲减患者更需密切监测甲状腺激素水平和增加剂量直至妊娠28周，而亚临床甲减患者L-T4剂量增加率较临床甲减高。
妊娠期；甲状腺功能减退；左甲状腺素钠；剂量
妊娠期甲状腺功能异常最常见的是妊娠合并临床或亚临床甲状腺功能减退症(简称甲减)，发病率约为2%～3%[1]。亚临床和临床甲减均可对妊娠期母体、妊娠过程以及胎儿发育带来不良结果[2-3]，妊娠期给予足量甲状腺素的治疗可有效降低不良妊娠结局的发生[4]。既往研究表明，无论是亚临床还是临床甲减，甲状腺素的需求量随妊娠月龄的增长均逐渐增加[5-6]，但两类不同程度的甲减患者甲状腺素的需求量变化差异，对于妊娠期甲状腺功能监测时机的选择和治疗剂量的把握均非常重要。本研究根据2011年美国甲状腺协会《ATA妊娠和产后甲状腺功能疾病诊治指南》[7]为治疗目标，通过比较亚临床和临床甲减患者妊娠期左甲状腺素钠治疗剂量的变化，以期对两种不同类型甲减患者妊娠期甲状腺素的补充提供临床指导依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
研究对象来源于西安交通大学第二附属医院2012年1月至2014年4月在核医学甲状腺专科门诊就诊的原发性甲状腺功能减退症妊娠期女性，共93例。入组对象自愿参加本项研究并签署知情同意书。
纳入和分组标准：妊娠前已确诊甲减，均已进行L-T4治疗，且促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)维持<2.5mIU/L达3个月以上，均完成妊娠期全程观察，足月分娩。根据甲减初诊时的甲状腺功能分为：亚临床甲减组56例和临床甲减组37例。亚临床甲减组：2.5mIU/L
排除标准：妊娠期未按医嘱规律治疗者；甲状腺机能亢进症治愈后甲减，甲状腺手术史和继发性甲减；心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病等慢性疾病史。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗目标
入组对象口服左甲状腺素钠(优甲乐，L-T4)替代治疗，妊娠期每2～4周监测甲状腺功能(罗氏全自动电化学发光仪，Cobas e 601型)并调整L-T4剂量，使TSH达标。TSH治疗目标为[7]：妊娠早期0.1～2.5mIU/L，妊娠中期0.2～3.0mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0mIU/L。
1.2.2 观察内容
观察和记录妊娠前、妊娠12周、20周、28周和36周5个观察周期的TSH值和L-T4剂量。观察两组L-T4达到饱和剂量(妊娠期最大剂量)的妊娠周数和例数，计算各组L-T4饱和剂量。自妊娠12周起，计算不同周期L-T4总增加剂量和百分比(L-T4剂量/妊娠前L-T4剂量)。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件，应用单因素方差分析及LSD检验比较两组内不同妊娠周数L-T4剂量变化的差异；应用单因素方差分析和独立样本t检验对亚临床甲减组和临床甲减组的各个妊娠周期TSH水平、L-T4剂量、每个周期总增加剂量和百分比进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组不同妊娠周期促甲状腺激素水平的比较
两组各个妊娠周期内TSH水平比较未见明显差异(均P>0.05)，组内不同妊娠周期间比较TSH水平比较也未见明显变化(均P>0.05)，TSH水平均符合治疗目标，见表1。
分组例数(n)年龄(岁)分娩时孕周(周) TSH水平(mIU/L) 妊娠前妊娠12周妊娠20周妊娠28周妊娠36周FP亚临床甲减组5629.9±3.838.59±1.861.79±0.461.79±0.491.94±0.531.92±0.531.84±0.501.6610.193临床甲减组3729.6±4.038.32±1.471.80±0.481.92±0.411.93±0.461.90±0.441.91±0.430.9360.395t-0.3060.424-0.145-1.3470.1010.273-0.666--P-0.7600.672 0.885 0.1810.9190.785 0.507--
2.2 两组左甲状腺素钠饱和剂量的达标情况比较
亚临床和临床甲减组分别有96.4%和94.6%的患者在≤28周时L-T4达到饱和剂量；两组28周时达标患者的饱和剂量均显著高于12周和20周达标患者的剂量(均P<0.05)；不同达标时期的患者妊娠前L-T4剂量未见明显差异(均P>0.05)，见表2。
分组妊娠12周妊娠20周妊娠28周妊娠36周FP亚临床甲减组(n=56) 例数10(17.9)12(21.4)32(57.1)2(3.6)-- 妊娠前L-T4剂量47.50±15.3743.96±18.2545.71±12.1041.50±13.860.1690.917 L-T4饱和剂量70.00±19.7278.91±27.35103.36±26.65a95.55±11.385.6520.002临床甲减组(n=37) 例数4(10.8)6(16.2)25(67.6)2(5.4)-- 妊娠前L-T4剂量78.13±25.77b75.00±15.81b79.36±17.20b66.25±8.841.0840.370 L-T4饱和剂量106.25±37.50c114.17±12.42c147.00±33.90a,c131.25±26.523.1280.039tb2.7953.5438.655---Pb0.0160.003<0.001---tc2.4162.9725.344---Pc0.0330.009<0.001---
注：aP<0.05，L-T4饱和剂量在亚临床和临床甲减组vs妊娠12周(P=0.001，P=0.023)和20周(P=0.007，P=0.030)；b,cP<0.05， 同一个周期内临床vs亚临床甲减组。
2.3两组不同周期左甲状腺素钠剂量的比较
妊娠12～28周两组L-T4的剂量和总增加剂量均较前一个观察周期显著增加。亚临床和临床甲减组剂量比较检验值分别为：妊娠12周vs妊娠前(t=-13.144，P<0.001；t=-6.177，P<0.001)，妊娠20周vs妊娠12周(t=-7.180，P<0.001；t=-6.323，P<0.001)，妊娠28周vs妊娠20周(t=-6.149，P<0.001；t=-7.337，P<0.001)；总增加剂量的比较分别为：妊娠20周vs妊娠12周(t=-7.180，P<0.001；t=-6.323，P<0.001)，妊娠28周vs妊娠20周(t=-6.149，P<0.001；t=-7.337，P<0.001)。
妊娠36周与28周相比两组L-T4的剂量和总增加剂量均未见明显变化。剂量和总增加剂量在亚临床和临床甲减组的检验值分别为(t=-1.244，P=0.219；t=-1.000，P=0.324)。
临床甲减组各个周期的L-T4剂量均显著高于亚临床甲减组(均P<0.001)，两组各周期L-T4总增加剂量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，亚临床甲减组各妊娠期L-T4总增加剂量百分比均显著高于临床甲减组(均P<0.05)，见表3。
指标亚临床甲减组(n=56)临床甲减组(n=37)t P 妊娠前L-T4剂量45.51±13.8677.27±17.83c-9.638<0.001妊娠12周L-T4剂量67.41±18.01a,b99.65±24.20a,c-7.358<0.001妊娠12周L-T4总增加剂量21.91±12.4722.38±22.04-0.1330.895妊娠12周L-T4总增加剂量百分比(%)54.55±39.7732.65±38.90c2.6210.010妊娠20周L-T4剂量80.98±23.69a,b115.81±27.91a,b,c-6.460<0.001妊娠20周L-T4总增加剂量35.47±19.55b38.54±27.18b-0.6330.528妊娠20周L-T4总增加剂量百分比(%)86.74±56.47b55.04±44.56b,c2.8730.005妊娠28周L-T4剂量91.60±28.64a,b135.74±34.42a,b,c-6.708<0.001妊娠28周L-T4总增加剂量46.09±25.4458.48±32.80b-1.9430.056妊娠28周L-T4总增加剂量百分比(%)111.81±71.9581.53±50.28b,c2.2240.029妊娠36周L-T4剂量91.89±28.58a136.42±34.46a,c-6.772<0.001妊娠36周L-T4总增加剂量46.38±25.4859.15±33.40-1.9770.052妊娠36周L-T4总增加剂量百分比(%)112.6±72.2682.88±52.78c2.1500.034
注：aP<0.05同组内vs妊娠前基础水平；bP<0.05同组内vs前一个周期；cP<0.05同一个周期内临床vs亚临床甲减组。
3 讨论
3.1 甲状腺素与促甲状腺激素
甲减患者妊娠期间及时给予足量甲状腺素的治疗可有效降低不良妊娠结局的发生[4]。本研究依据美国甲状腺协会TSH的治疗目标，对孕妇更为安全，也利于孕期管理和获得良好的妊娠结局[8]。本研究表明，无论是亚临床还是临床甲减，甲状腺素的剂量随妊娠周龄的增长均需逐渐增加，但变化规律有所不同，故在临床中对于两类甲减患者妊娠前甲状腺功能监测时机的选择和治疗剂量的把握也应有所差别。两组TSH水平未见明显差异，且在各个妊娠周期内未见明显变化，提示按需求调整L-T4后，TSH可保持在稳定水平，为进一步观察和比较L-T4的剂量变化规律提供了可靠的研究基础。
3.2 甲状腺素剂量与孕周
胎儿甲状腺自妊娠第12周开始分泌甲状腺激素，20周后甲状腺功能完全建立。20周前胎儿发育需要的甲状腺激素主要来源于母体，在这段时期如果母体甲状腺功能正常，则能够提供足够量的甲状腺激素通过胎盘进入胎儿体内[9]。在20周至妊娠末期，母体体重迅速增加，可导致甲状腺激素的需求量进一步增加[10]。本研究中有超过1/3的亚临床甲减患者在妊娠12周或20周已达到L-T4的最大需求量，而临床甲减组中仅分别有10.8%和16.2%，其可能与后者甲状腺功能储备更为不足，外源甲状腺素的供应量需持续增加有关，提示在妊娠12～20周甲状腺素的剂量增加后，应更加密切和规律监测临床甲减患者甲状腺功能，并及时调整甲状腺素的用量。两组中，约95%患者的L-T4在妊娠28周已达到饱和剂量，而28周后需增加剂量的患者极少，可能因28周后胎儿甲状腺功能已可以满足自身需求，且母体的甲状腺功能已达到一个稳定的水平，之后甲状腺功能的监测周期可逐渐延长[5]。特别需要指出的是，妊娠28周与12周或20周达到L-T4饱和剂量的患者相比，虽妊娠前剂量相似，但其饱和剂量显著增高，提示患者的个体差异较大，妊娠前的剂量基础水平并不能预测其甲状腺功能监测和剂量调整的终点时间[5]。
3.3 甲状腺素剂量增加百分率与孕周
既往研究表明，妊娠12周内，L-T4剂量需增加20%～30%，16～20周期间需增加约48%才能保证需求[11]。本研究中，妊娠12周和20周时，L-T4的剂量较妊娠前明显增加，亚临床甲减组L-T4剂量仍显著低于临床甲减组。两组间增加的总剂量虽无明显差异，但亚临床甲减组L-T4增加的百分率显著高于临床甲减组，分别为12周(54.55% vs 32.65%)和20周(86.74% vs 55.04%)，其中后者的剂量增加百分率与文献报道近似[11]。亚临床甲减的患者常因初诊时症状较轻、L-T4需求量相对较小[12]，误认为自身甲状腺激素水平在妊娠期变化不大而忽略孕期的监测，但这类患者妊娠后剂量增加的百分率较高，临床中应对其孕期进行正确引导[13]、及时监测[14]和调整剂量[15]。两组在妊娠28周时，L-T4的剂量已经达到饱和剂量，并与36周时的剂量比较未见明显差异，但28周时亚临床甲减组剂量增加的百分率仍较高，可超过100%。
综上所述，不同类型甲减患者L-T4替代治疗的剂量变化规律有所差异，临床甲减患者更需密切监测甲状腺激素水平和增加剂量直至妊娠28周以后，虽有超过1/3的亚临床甲减患者在20周前已达到了的饱和剂量，但因其早期剂量变化率较高仍需引起对目标人群的重视。
[1]SHAN Zhong-yan, CHEN Yan-yan, TENG Wei-ping,etal.A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China[J].Eur J Clin Invest,2009,39(1):37-42.
[2]CHEN Liang-miao,DU Wen-jun,DAI Jie,etal.Effects of subclinical hypothyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy:A single-center cohort study of a Chinese population[J]. PLoS One,2014,9(10):e109364.
[3]王少为,李昊,褚德发,等.妊娠早期合并临床或亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺自身抗体阳性与早产发生风险的荟萃分析[J].中华妇产科杂志,2014,49(11):816-822.
[4]De Groot L,Abalovich M,Alexander E K,etal. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:An Endocrine Society clinical practice guideline [J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(8):2543-2565.
[5]Verga U,Bergamaschi S,Cortelazzi D,etal.Adjustment of L-T4 substitutive therapy in pregnant women with subclinical, overt or post-ablative hypothyroidism[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,70(5):798-802.
[6]Abalovich M,Alcaraz G,Kleiman-Rubinsztein J,etal.The relationship of preconception thyrotropin levels to requirements for increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism[J].Thyroid,2010,20(10):1175-1178.
[7]Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,etal.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J].Thyroid,2011,21(10):1081-1125.
[8]贺译平,贺同强,王艳,等.不同标准诊断的亚临床甲状腺功能减退症及甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠的影响[J].中华妇产科杂志,2014,49(11):823-828.
[9]贺译平,贺同强,徐钊,等.妊娠20周前甲状腺功能异常对妊娠影响的研究[J].中国妇幼健康研究,2013,24(5):695-697.
[10]Azizi F,Amouzegar A,Mehran L,etal.Screening and management of hypothyroidism in pregnancy:Results of an Asian survey[J].Endocr J,2014,61(7):697-704.
[11]Hubaveshka J, Michaelsson L F, Nygaard B.The dose of levothyroxine in pregnant women with hypothyroidism should be increased by 20%～30% in the first trimester[J].Dan Med J,2014,61(12):A4959.
[12]Abalovich M, Vázquez A,Alcaraz G,etal.Adequate Levothyroxine Doses for the Treatment of Hypothyroidism Newly Discovered During Pregnancy[J].Thyroid,2013,23(11):1479-1483.
[13]陈刚,高燕云.妊娠亚临床甲减对胎儿发育及妊娠结局的影响[J].中国妇幼健康研究,2013,24(5):698-700.
[14]Vaidya B, Hubalewska-Dydejczyk A,etal.Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy:Results of a European survey[J].Eur J Endocrinol,2012,166(1):49-54.
[15]YU Xiao-hui,CHEN Yan-yan,SHAN Zhong-yan,etal.The pattern of thyroid function of subclinical hypothyroid women with levothyroxine treatment during pregnancy[J].Endocrine,2013,44(3):710-715.
[专业责任编辑：杨文方]
Levothyroxine substitutive therapy in pregnant women with different hypothyroidism: a comparative study
NING Ning, WANG She-jiao, ZHENG Xiang-hong, HE Chang-wu
(DepartmentofNuclearMedicine,theSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)
Objective To compare the changes of levothyroxine (L-T4) dose in pregnant women with subclinical and overt hypothyroidism, so as to provide evidence for L-T4 supplement at gestational period. Methods The variations of L-T4 doses were observed and compared between 56 cases with subclinical hypothyroidism and 37 cases with overt hypothyroidism during different pregnant periods. Results In the subclinical hypothyroidism group, there were 17.9% and 21.4% cases reaching definitive therapeutic dosage in the 12th and 20th week of pregnancy, respectively, and there were 10.8% and 16.2% in the overt hypothyroidism group. In two groups, about 95.0% cases reached definitive therapeutic dosage within 28th week. In the subclinical hypothyroidism group, the increased dose percent (L-T4 final dose/L-T4 dose before pregnancy, %) was higher than in the other group during the whole pregnancy, and they were 12th week (54.55% vs 36.25%,t=2.621,P=0.010), 20th week (86.74% vs 55.04%,t=2.873,P=0.005), 28th week (111.81% vs 81.53%,t=2.224,P=0.029) and 36th week (112.6% vs 82.88%,t=2.150,P=0.034), respectively. Conclusion During the pregnancy, the dose variations of L-T4 substitutive therapy are different among cases of different types. The thyroid hormone level and dose increase should be monitored more closely until 28th week for cases of overt hypothyroidism. The increased dose percent is higher in cases of subclinical hypothyroidism.
pregnancy；hypothyroidism；levothyroxine；dose
2015-03-01
陕西省科技计划资助项目[2007K15-01(13)]
宁 宁(1980-)，女，主治医师，硕士，主要从事甲状腺疾病诊断与治疗的研究。
王社教，主任医师。
10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.043
R714;R582
A
1673-5293(2015)03-0522-04
