幽门螺杆菌感染与血管性痴呆患者血清炎性标志物的相关性

王新 王康琪 董燕

幽门螺杆菌感染与血管性痴呆患者血清炎性标志物的相关性

王新 王康琪 董燕

目的 探讨幽门螺杆菌(Hp)感染与血管性痴呆(VD)患者血清炎性标志物的相关性及其参与VD发病的可能机制。方法 收集88例临床诊断VD患者及76名健康体检者的临床资料，以14C-尿素呼气试验阳性作为现症Hp感染诊断指标，血清Hp抗体阳性为慢性Hp感染诊断指标，同时检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)3种血清炎性反应标志物。结果 VD患者Hp感染率及hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均显著高于对照组(P<0.01)，多元回归分析结果显示hs-CRP及Hp现症和慢性感染并存与VD相关性较强(OR=3.855，95%CI=1.648～7.682；OR=3.949，95%CI=1.946～8.061)。结论 Hp感染与VD有一定相关性，Hp感染可能通过激发急性炎性反应而导致VD的发展。

痴呆，血管性；螺杆菌，幽门；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；C反应蛋白质

血管性痴呆(VD)是各种脑血管病引起的获得性智能损害，其常见的发病原因是缺血性、出血性脑卒中及其他能够造成脑缺血缺氧的脑血管疾病[1]。近年来，慢性炎性反应作为心脑血管疾病的危险因素之一，越来越受到人们的重视。有研究表明，病原体感染通过促发炎性反应及诱导的免疫反应在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生、发展过程中起到重要作用[2-3]，可增加脑血管疾病的危险。幽门螺杆菌(Helicobacter pyiori，Hp)是引起慢性感染最常见的病原体之一，Hp感染与缺血性卒中的发生、发展存在密切的相关性[4]。本研究拟探讨VD患者Hp感染状况及Hp感染与VD患者血清炎性标志物的相关性，探索其可能的致病机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取江苏省连云港市第二人民医院2013-06-2014-06门诊及住院的VD患者88例，根据国际神经科学研究会诊断标准和国内制定的脑血管疾病诊断要点的综合标准确诊：(1)所有患者均为小学以上教育水平，简易精神状态检查评分10～20分，意识清晰，表达功能正常；(2)确诊有脑血管病，病发3个月后逐渐出现认知障碍，此前无认知功能障碍史；(3)Hachinski缺血指数>7分。其中男56例，女32例，年龄52～81岁，平均(67.2±13.1)岁。同期健康体检者76名为对照组，男52名，女24名，年龄53～80岁，平均(66.8±12.5)岁。所有研究对象排除6 个月内明确消化性溃疡、胃炎、慢性感染、肿瘤或自身免疫性疾病，排除近4 周内服用抗生素及质子泵抑制剂。本研究经医院伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。两组间性别构成和年龄无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法 分别收集患者年龄、性别及高脂血症、高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒等基线情况；采用Olympus Au640全自动生化分析仪测定研究对象空腹血糖、血清三酰甘油 (TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；采用微量胶囊法14-UBT检测Hp(仪器由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供)，≥200 dpm为阳性；分别采用胶体金法、疫透射比浊法、酶联免疫吸附法检测Hp-IgG、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)，试剂盒由北京康美天鸿生物科技有限公司提供。14-UBT阳性为Hp现症感染，Hp-IgG阳性为Hp慢性感染，两者均阳性为Hp并存感染。VD组根据检测结果(包括Hp现症或慢性感染)分为Hp阳性组和Hp阴性组。

1.3 统计学处理 全部资料采用SPSS19软件进行统计处理，计量资料采用均数±标准差形式表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，采用Pearson χ2检验，两个指标的相关性采用Pearson相关性分析，对单因素分析有统计学意义的因素进行二元非条件Logistic回归分析，以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 VD组Hp现症感染、慢性感染、并存感染阳性率均显著高于对照组(均P<0.01)；VD组hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均高于对照组(均P<0.01)。结果见表1。

2.2 VD组Hp阳性与Hp阴性患者血脂及炎性反应因子比较 结果见表2。Hp阳性组LDL-C、 hs-CRP、TNF-α、IL-6均显著高于Hp阴性组(均P<0.01)。

表 1 两组临床资料比较

注：VD：血管性痴呆；GLU：空腹血糖；Hp：幽门螺杆菌，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，hs-CRP：超敏C反应蛋白，TNF-α：肿瘤坏死因子α，IL-6：白细胞介素6，表2同

表 2 两组患者血脂及炎性反应因子比较±s)

表 3 血清炎性反应标志物与Hp感染的Logistic回归分析结果

注：Hp：幽门螺杆菌，hs-CRP：超敏C反应蛋白，TNF-α：肿瘤坏死因子α，IL-6：白细胞介素6

2.3 血清炎性反应标志物与Hp感染的关系 以VD为因变量(无=0，有=1)，经单因素分析筛选有统计学意义的血清炎性反应标志物及Hp感染作为自变量进行多元回归分析，结果显示hs- CRP、TNF-α、IL-6、Hp现症感染、Hp慢性感染及Hp现症+慢性感染并存与VD的发病呈正相关(表3)。

3 讨论

Hp于1983年由澳大利亚学者Warrrehe和Mashal首先分离成功，1994 年以来多项研究发现Hp感染与冠状动脉性心脏病、脑梗死的发病可能密切相关[5-6]。Hp感染作为临床常见慢性炎性反应之一，可引起血清多项炎性因子水平的增高，与脑梗死及心肌梗死存在一定相关性[7-9]。国内外有相关报道，Hp现症感染者患心脑血管疾病的危险是未感染者的2.85倍[10]，既往Hp感染者罹患心脑血管病的危险也明显增加，脑梗死不稳定斑块组患者的Hp感染率为86.5%，明显高于稳定斑块组的63.3%[11]，有缺血性脑卒中事件组颈AS斑块内Hp-CagA-IgG抗体的质量浓度显著高于无缺血性脑卒中事件组[12]。Hp感染引起AS的机制尚不清楚，推测与Hp产生的毒素及Hp感染引起的炎性反应所释放细胞因子、氧自由基等有关。有研究显示，Hp感染能诱导机体产生免疫反应，促进AS进展，导致斑块不稳定甚至破裂[13]。2008年Iriz等[14]在AS斑块中检测到Hp DNA，因此推测Hp可以浸润并隐藏在巨噬细胞内，随后到达动脉壁，继而可以激活血管内皮发生炎性反应，最终造成内皮细胞发生不可逆的损伤，并认为Hp甚至可能作为始动因素参与诱导AS斑块的形成。

本研究选择VD患者与健康对照组对比，结果发现VD患者现症Hp感染率显著高于健康对照组，提示现症Hp感染与VD发生有密切关系。两组同时进行了Hp-IgG检测，提示大部分现症Hp感染者也存在慢性Hp感染，且感染率也明显高于健康对照组。因此，炎性反应是AS斑块的重要特征，慢性Hp感染导致的长期慢性炎性反应可能通过免疫反应参与AS的形成和发展。在此基础上，如Hp现症感染持续存在，可使VD患者病情向不稳定方面发展，最终可能通过激活急性炎性反应而参与AS斑块的破裂及急性血栓形成，从而诱发缺血性卒中事件的发生。对这部分患者，有待进一步前瞻性研究通过清除Hp现症感染对预防VD发生的意义。

IL-6是一种前炎性细胞因子，血液中的血管壁内皮细胞分泌IL-6，其在AS的发生发展具有重要作用[15]。IL-6可通过多条途径诱导巨噬细胞等产生TNF-α，同时TNF-α水平升高可促进血管内皮细胞表达大量淋巴细胞功能相关抗原配体细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，可增强T淋巴细胞和内皮细胞间形成强大的黏附力，加速内皮细胞的炎性反应损伤[16]。Hp可能通过刺激、诱导黏膜固有层淋巴细胞(主要是CIM+T细胞)和外周血单核细胞的增生，并诱导Th分化Th2型细胞，而Th2细胞参与黏膜表面的分泌性免疫应答和过敏反应，分泌IL-6细胞因子[17]。Hamed等[18]研究发现，Hp-IgG抗体阳性的患者体内常伴有IL-6和TNF-α升高，因此推测Hp感染可能通过细胞因子介导，促进AS的发生、发展。hs-CRP不仅是机体非特异炎性反应的一种敏感标志物，还是AS发生、演变和进展相关的促炎因子, 通过激活补体系统以及促进内皮细胞产生纤溶酶原抑制物，损伤血管内膜，诱导血管平滑肌增生导致动脉硬化斑块扩大，并可以促使白细胞释放蛋白酶引起血栓纤维帽破裂导致血栓形成[19]。

本研究结果显示，VD组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平显著高于对照组，VD Hp阳性者3种炎性反应因子水平显著高于Hp阴性者，提示现症Hp感染可能激发急性炎性反应，从而诱发细胞因子和组织因子一系列反应，参与斑块的破裂和急性血栓形成，导致VD进展。另外，研究还发现，VD组中Hp阳性者除炎性反应因子水平升高外，LDL-C亦明显增高，提示Hp感染与LDL水平升高显著相关，可能因为Hp感染引起长期、轻度的炎性反应刺激，促进IL-6、TNF-α及多种黏附分子的表达[20]，导致血脂代谢紊乱。

综上所述， Hp感染的3种状态均与VD有显著关系，血清炎性反应标志物尤以hs-CRP及Hp现症感染和慢性感染同时并存这两个因素与VD相关性较强。Hp感染可能直接或间接地影响炎性反应，增加患者AS的风险并导致VD的发展。本研究探讨了Hp感染在VD发病中可能致病机制，为疾病治疗和预防提供参考。由于本研究样本量较小，Hp感染与VD发病的确切关系尚有待于进一步研究。

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(本文编辑：时秋宽)

Relevance between serum inflammatory biomarkers in patients with vascular dementia and helicobacter pylori infection

WANGXin*，WANGKangqi，DONGYan.

*DepartmentofNeurology，TheSecondPeople’sHospitalofLianyungang，LianyungangJiangsu222006，China

WANG Xin，Email：zhj6041@163.com

Objective To explore the relationship between serum inflammatory biomarkers in patients with vascular dementia(VD) and helicobacter pylori (Hp) infection. Methods Eighty-eight VD patients and 76 healthy subjects were enrolled. The positive14C-urea breath test and Hp antibody(Hp-IgG) were used as diagnosis indicators of present and chronic Hp infection. Three inflammatory cytokines such as high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP), tumor necrosis factor-α(TNF-α), and interleukin-6(IL-6) were detected .Results In VD patients, the rate of present Hp infection was significantly higher than that of healthy subjects(P<0.01),and the levels of three inflammatory cytokines were also significantly higher(P<0.01). Similarly, the levels of inflammatory cytokines was significantly higher in the VD patients with Hp infection than that of without Hp infection(P<0.01). Logistic regression analysis showed that hs-CRP and the concomitance of present and chronic Hp infection were strongly correlated with VD(OR=3.855，95%CI=1.648-7.682;OR=3.949，95%CI=1.946-8.061 ). Conclusions Hp infection was correlated with VD, which may play a role in the process of VD by stimulating inflammatory response.

dementia, vascular；helicobacter pylori；tumor necrosis factor-α; interleukin-6; C-reactive protein

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.009

222006 江苏省连云港市第二人民医院老年医学科(王新、董燕)；221400解放军73071卫生队(王康琪)

王新，Email：zhj6041@163.com

R743.9

A

1006-2963 (2015)03-0191-04

2014-11-15)