低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效研究

闫朝怡，刘煜敏

·短篇论著·

低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效研究

闫朝怡，刘煜敏

目的 探究低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效。方法 选取2010年12月—2014年12月三峡大学仁和医院收治的72例急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者，随机分为观察组和对照组，每组36例。对照组患者采用常规治疗，观察组患者在常规治疗基础上加用低分子肝素和奥扎格雷钠治疗，两组患者均治疗14 d。比较两组患者临床疗效、不良反应发生情况，治疗前后活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)及纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平。结果 观察组患者临床疗效优于对照组(u=3.084,P=0.002)。治疗前两组患者APTT、PT、TT及FIB、AT-Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者APTT、PT、TT长于对照组，AT-Ⅲ水平高于对照组，FIB水平低于对照组(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率为5.6%，对照组患者不良反应发生率为2.8%；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效确切，能有效改善患者凝血指标，且不良反应轻微。

一氧化碳中毒；缺氧，脑；低分子肝素；奥扎格雷钠；治疗结果

一氧化碳中毒是由含碳物质在燃烧不充分时产生的一氧化碳被人体吸入所致，急性一氧化碳中毒迟发性脑病是一氧化碳中毒患者在苏醒后一段时期(数日、数周或2～3个月)后又出现以急性痴呆为主的一组神经精神症状。急性一氧化碳中毒迟发性脑病的发病率较高，约为20%[1-3]。临床通常采用高压氧以及脑细胞活化剂治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病，但高压氧易诱导一定程度的自由基反应，致使治疗效果并不理想[4-5]。为此，本研究在高压氧以及脑细胞活化剂治疗的基础上加用低分子肝素和奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年12月—2014年12月武汉大学中南医院收治的72例急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者，随机分为观察组和对照组，每组36例。患者均符合《神经内科诊断要点与处理方法分册》中一氧化碳中毒及急性一氧化碳迟发性脑病的相关诊断标准[6]。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经武汉大学中南医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

1.2 治疗方法 对照组患者采用常规治疗，具体为二磷酸胆碱500 mg+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程；地塞米松10 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，1次/d，5 d为1个疗程；高压氧治疗：2个标准大气压下98%氧气吸入0.5 h，1次/d，10 d为1个疗程。观察组患者在对照组基础上加用低分子肝素和奥扎格雷钠治疗，低分子肝素5 000 U/d皮下注射，7 d为1个疗程；奥扎格雷钠80 mg+0.9%氯化钠溶液500 ml静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程。两组患者均治疗14 d。

1.3 检测方法 清晨取患者空腹静脉血1.8 ml，与枸橼酸钠0.2 ml充分混匀，3 000 r/min离心10 min，分离血浆待测。凝血酶原时间(PT)检测方法：取37 ℃孵育的待测血浆0.1 ml，加入37 ℃预温的PT试剂0.2 ml，混匀后立即计时，当倾斜试管有液体流动缓慢趋于停止时终止计时，这一过程所需时间即为PT；活化部分凝血活酶时间(APTT)检测方法：取待测血浆0.1 ml，加入37 ℃预温的APTT试剂0.1 ml，混匀后37 ℃孵育5 min，加入37 ℃预温氯化钙(CaCl2)溶液0.1 ml，混匀后立即计时，观察血浆凝固所需的时间即为APTT；凝血酶时间(TT)检测方法：取37 ℃预温待测血浆0.2 ml加入TT试剂0.2 ml，混匀后记录凝固所需时间；纤维蛋白原水平(FIB)采用FIB试剂盒(凝固法)进行测定；抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平采用单项免疫扩散法进行测定，参考范围为270～350 mg/L。

1.4 观察指标 比较两组患者临床疗效、不良反应发生情况及治疗前后APTT、PT、TT、FIB、AT-Ⅲ。

1.5 临床疗效判定标准 痊愈：临床症状消失，智力、语言、生活能力正常；显效：临床症状消失，智力、语言、生活能力轻度下降；好转：临床症状有所改善，生活可以自理；无效：症状无改善或出现加重。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=3.084,P=0.002，见表2)。

表2 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后凝血指标及AT-Ⅲ水平比较 治疗前两组患者APTT、PT、TT及FIB、AT-Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组APTT、PT、TT长于对照组，FIB水平低于对照组，AT-Ⅲ水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后凝血指标及AT-Ⅲ水平比较

注：APTT=活化部分凝血活酶时间，PT=凝血酶原时间，TT=凝血酶时间，FIB=纤维蛋白原，AT-Ⅲ=抗凝血酶-Ⅲ

2.3 两组患者不良反应发生率比较 观察组2例患者出现轻度头晕、恶心、头痛，未进行特殊处理均自行好转，不良反应发生率为5.6%；对照组1例患者出现轻度恶心、头晕，不良反应发生率为2.8%。两组患者均未发生肝、肾功能损伤等严重不良反应。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.348，P>0.05)。

3 讨论

急性一氧化碳中毒迟发性脑病是一组以痴呆为主、临床表现多样的疾病，多数患者常伴有精神及意识障碍、锥体及锥体外系统功能障碍、大脑皮质局部功能障碍等，其病理改变主要为大脑白质的广泛髓鞘脱失，苍白球出现对称性软化，出现典型的血管麻痹、大脑皮质发生灶性或板层状坏死[7-9]。

缺血缺氧在急性一氧化碳中毒迟发性脑病的发病中占重要地位，由于一氧化碳与血红蛋白的结合能力极强，是氧的200～300倍，从而抑制了氧与血红蛋白的结合，导致脑组织严重缺氧。脑组织长期缺氧易造成组织内部不可逆性损伤，导致中枢神经系统功能障碍[10]。然而，随着近年来对该病研究的不断深入，单纯缺血缺氧不足以解释一氧化碳中毒迟发性脑病的某些临床表现及病理改变。有研究表明，急性一氧化碳中毒迟发性脑病的发病可能与缺血缺氧、细胞毒性损伤、再灌注损伤和自由基、兴奋性氨基酸和细胞凋亡、免疫功能异常和神经递质紊乱等有关[11-12]。

急性一氧化碳中毒患者及时治疗后可在1年左右逐渐恢复，但部分患者治疗后仍残留后遗症，严重者甚至丧失生活自理能力及工作能力，给患者造成一定的精神及经济负担[13]。目前，对于急性一氧化碳中毒迟发性脑病的治疗，临床上最常用的方式为高压氧以及脑细胞活化剂治疗，但临床疗效不甚理想[13-14]，因而，积极探索更为有效的治疗方法是目前医学同仁关注的热点。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组；治疗前两组患者APTT、PT、TT及FIB、AT-Ⅲ水平间无差异，治疗后观察组患者APTT、PT、TT长于对照组，AT-Ⅲ水平高于对照组，FIB水平低于对照组；表明低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效确切，能有效改善患者的凝血指标，且不良反应轻微。

袁彬等[15]采用地塞米松治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的疗效明显，且认为一氧化碳中毒迟发性脑病的发病机制可能与转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)过表达有关，而地塞米松可抑制TGF-β1、CTGF的过表达，从而起到一定治疗作用。张世敏[16]研究结果显示，舒血宁联合低分子肝素钙治疗急性一氧化碳中毒能明显改善患者的血液流变学指标。李立新等[17]报道称依达拉奉联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效良好。

综上所述，低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效确切，能有效改善患者凝血指标，且不良反应轻微，值得临床推广应用。

[1]胡玉英,陈薇.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的治疗现状[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(4)：484-485.

[2]陈炳达，李经伦.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病发病机制研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(4)：1.

[3]杨彩凤，孙平，郭清红.一氧化碳中毒迟发性脑病危险因素的1∶2配对条件Logistic回归分析[J].疑难病杂志，2013，12(10)：754-756.

[4]关洪芳.高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病21例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2012,15(9)：1359-1361.

[5]刘晶凯.高压氧用于急性一氧化碳中毒临床疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2013，16(6)：922-923.

[6]杜永成.神经内科诊断要点与处理方法[M].太原：山西科学技术出版社,2013.

[7]Hardy P,Johnston KM,De Beaumont L,et al.Pilot case study of the therapeutic potential of hyperbaric oxygen therapy on chronic brain injury[J].J Neurol Sci,2007,253(1/2)：94-105.

[8]胡玉英,陈薇.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的治疗现状[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(4)：484-485.

[9]顾仁骏.急性一氧化碳中毒及其迟发性脑病的临床诊疗[J].中国全科医学，2013，16(6)：1943-1945.

[10]杨诚.纳洛酮联合高压氧治疗急性重度一氧化碳中毒的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(12)：68.

[11]Pepe G,Castelli M,Nazerian P,et al.Delayed neuropsychological sequelae after carbon monoxide poisoning：predictive risk factors in the Emergency Department.A retrospective study[J].Scand J Trauma Resusc Emerg Med,2011,17(19)：16.

[12]周其如,余旭升,肖玉萍.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的相关因素分析[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(2)：94-95.

[13]吴跃春,张梅杰.急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制及防治进展[J].安徽医学,2013,34(12)：1893-1895.

[14]王松林,王云甫.一氧化碳中毒后迟发性脑病国内基础研究及临床治疗现状[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(1)：104-105.

[15]袁彬,刘艳霞,李静,等.地塞米松对一氧化碳中毒迟发性脑病患者脑脊液中转化生长因子β1与结缔组织生长因子的干预及意义[J].新乡医学院学报,2013,30(8)：645-647.

[16]张世敏.舒血宁联合低分子肝素钙治疗急性一氧化碳中毒及对血液流变学的影响[J].陕西中医,2014,35(4)：419-451.

[17]李立新,王海合,郭志勇,等.依达拉奉联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志,2010,13(13)：20-22.

(本文编辑：毛亚敏)

Clinical Effect of Low Molecular Heparin Combined with Ozagrel Sodium on Delayed Encephalopathy after Acute Carbon Monoxide Poisoning

YANZhao-yi.

DepartmentofNeurology，ZhongnanHospitalofWuhanUniversity(TheSecondClinicalCollegeofWuhanUniversity)，Wuhan430000，China

Objective To investigate the clinical effect of low molecular heparin combined with ozagrel sodium on delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning.Methods A total of 72 patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning were selected in Zhongnan Hospital of Wuhan University from December 2010 to December 2014，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 36 cases.Patients of control group

conventional treatment，while patients of observation group received low molecular heparin combined with ozagrel sodium based on the conventional treatment，both groups treated for 14 days.Clinical effect，incidence of adverse reactions，APTT，PT，TT，FIB and AT-Ⅲ before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(u=3.084,P=0.002).No statistically significant differences of APTT，PT，TT，FIB or AT-Ⅲ was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，APTT，PT，TT of observation group were statistically significantly longer than those of control group，AT-Ⅲ of observation group was statistically significantly higher than that of control group，while FIB of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).The incidence of adverse reactions of observation group was 5.6%，that of control group was 2.8%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Low molecular heparin combined with ozagrel sodium has certain clinical effect on delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，which can effectively improve the blood coagulation index with mild adverse reactions.

Carbon monoxide poisoning；Hypoxia,brain；Low molecular heparin；Ozagrel sodium；Treatment outcome

430000湖北省武汉市，武汉大学中南医院神经内科(武汉大学第二临床学院)

刘煜敏，430000湖北省武汉市，武汉大学中南医院神经内科(武汉大学第二临床学院)；E-mail：lym9381@126.com

R 595.1

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.025

2015-03-29；

2015-07-11)

闫朝怡，刘煜敏.低分子肝素联合奥扎格雷钠治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(8)：80-82.[www.syxnf.net]

Yan ZY，Liu YM.Clinical effect of low molecular heparin combined with ozagrel sodium on delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：80-82.