吉非替尼致急性间质性肺病临床分析

倪崇俊 金建强 黄建安

吉非替尼致急性间质性肺病临床分析

倪崇俊 金建强 黄建安

目的 探讨吉非替尼致间质性肺病变(interstitial lung disease,ILD)的临床表现、诊断与治疗。 方法 回顾分析5例老年非小细胞肺癌(NSCLC)患者因服用吉非替尼致ILD的临床资料并进行相关文献复习。 结果 5例NSCLC患者服用吉非替尼5～20 d后发现ILD。影像学上表现为两侧广泛的磨玻璃样改变及肺纤维化改变。及时停用吉非替尼并使用糖皮质激素后,2例好转,3例死亡。 结论 吉非替尼所致ILD是严重的不良反应。避免使用于高龄、吸烟的NSCLC人群,监测正在服用吉非替尼患者的肺部症状、体征,定期行胸部影像学检查是必要的。

吉非替尼; 间质性肺病变; 表皮生长因子受体; 非小细胞肺癌; 老年人

吉非替尼(gefitinib)是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI),2003年5月被美国FDA批准使用以来[1],现已广泛用于有EGFR基因突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗,也用于晚期NSCLC的二线、三线及维持治疗[2]。急性间质性肺病变(interstitial lung disease,ILD)是服用吉非替尼的少见并发症,但致死性高。我科自2009年2月至2014年3月有5例老年NSCLC患者在使用吉非替尼后发生急性ILD,3例死亡,现对其临床资料进行报道并行相关文献复习来探讨其临床特点、危险因素、治疗与预后。

1 临床资料

1.1 一般资料 5例患者为我科自2009年2月至2014年3月收治的老年NSCLC服用吉非替尼(250 mg/d)致ILD患者,男3例,女2例,年龄66～78岁,平均(70.0±5.1)岁。腺癌4例,鳞癌1例。TNM分期:ⅢA期术后复发1例,Ⅳ期4例。ECOG评分:1分1例,3分4例。有吸烟史3例。所有患者在服用吉非替尼前均未行放射治疗。患者一般资料见表1。首次服用吉非替尼到诊断ILD时间为7～20 d,平均(11.4±4.5) d。见表1，2。

1.2 临床表现及实验室检查 5例患者中1例体温38.2 ℃，4例体温正常。均有不同程度咳嗽，3例为干咳，1例白色黏痰，1例黄色黏痰伴痰血。5例患者均有气促，且进展快速，伴血氧饱和度(SPO2%)下降，平均为(86.3±11.7)%。血气分析(吸氧5 L/min)示明显低氧血症：动脉氧分压(PaO2)为(56.2±12.4) mmHg, PaO2/吸入氧体积分数(FiO2)为255.0±126.4，肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)DO2](329.2±137.8) mmHg，动脉血二氧气化碳分压(PaCO2)为(46.5±12.4) mmHg。血白细胞计数(WBC)2例轻度增高，平均(8.72±3.57)×109/L，血清C反应蛋白(CRP)为(15.1±7.6) mg/L，血降钙素原(PCT)为(0.27±0.15)ng/L。除1例合并下肢静脉栓塞患者D-二聚体轻度增高，余4例均正常。血培养及痰培养均阴性，1例患者行纤维支气管镜下肺泡灌洗液培养亦阴性。血清(1,3)-β-D-葡聚糖试验(G试验)、半乳甘露聚糖(GM)试验及CMV-PP65抗原检测均正常。

1.3 CT表现 5例患者中胸部CT呈两肺弥漫性纤维化改变伴渗出影2例,两肺斑片状密度增高影2例,两肺多发大片毛玻璃影1例(图1，2)。与原胸部CT比较,4例患者未见肿瘤原发灶进展,另1例肿瘤病灶较前轻度好转(表2)。

表1 患者一般资料

表2 患者影像表现及转归

1.4 治疗及转归 3例患者在影像学诊断ILD前考虑慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)给予抗感染及平喘治疗。诊断ILD后所有患者立即停服吉非替尼,给予面罩吸氧,心电监测、经皮血氧饱和度监测,同时甲基强的松龙160～500 mg/d静脉滴注,抗感染等其他综合治疗,3例行鼻面罩无创通气治疗。2例患者接受治疗后,胸闷气促逐渐减轻,1例回当地继续治疗,1例于1月后复查胸部CT示肺部ILD明显改善后(图3)改用培美曲噻每3周1次，800 mg静脉化疗，共6次,1年后死于脑转移并发症。另3例患者经上述治疗无效,病情恶化,于治疗3～19 d后死亡。

图1 病例1 ILD CT表现

图2 病例2 ILD CT表现

a：病例3 ILD CT 表现:示双肺多发斑片影; b：激素治疗1月后示双肺斑片影明显减少图3 病例3治疗前后CT表现

3 讨论

吉非替尼为小分子EGFR-TKI,选择性地作用于EGFR的酪氨酸激酶,阻止其下游的信号传导,从而抑制肿瘤血管生成、增殖、促进细胞凋亡,现已广泛用于有EGFR基因突变的NSCLC的一线治疗,也用于晚期NSCLC的二线、三线及维持治疗[2]。肺癌高发于中老年,Maemondo等[3]报道在接受吉非替尼治疗的患者中约25%为年龄≥75岁的老年人。

吉非替尼常见的不良反应有皮肤反应(皮疹、痤疮、皮肤干燥等)、消化道反应(腹泻、恶心和呕吐)。罕见的严重不良反应为ILD,发生率较低,常呈急性发作表现,患者突发胸闷、气促,呼吸困难,症状及影像学表现类似急性感染,短期内就能迅速进展,一旦发生病死率高。

日本学者Okamoto等[4]于2003年报道了首例因服用吉非替尼而导致严重间质性肺炎死亡的病例。国内对于吉非替尼引发的ILD仅有个案报道[5-6],没有大样本发病率的统计。根据美国FDA针对全球50005例服用吉非替尼的患者的数据统计,吉非替尼致ILD发生率约为1%,ILD的发生率在不同人种间有一定的差异,日本人发生率最高为3.0%,美国人为0.3%,韩国人及中国台湾人为0.17%[7-8],这种差异的原因尚不明了,或许与某些基因多态性有关。而Shi等[9]对2000～2012年的15618例患者的相关meta分析示吉非替尼引起ILD,75%在服药后3周内发生,病死率为22.8%(95%CI:14.6%～31.0%)。本组5例患者发生ILD在服药后5～20 d,中位时间是11.4 d,与文献相符,但病死率达60%,可能与病例数少有关,且本组患者平均年龄(70.0±5.1)岁,ECOG评分差。Maemondo等[3]报道老年患者口服吉非替尼导致ILD的病死率较年青患者明显增加。另本组肺癌患者在服用吉非替尼出现咳嗽气急时，临床先考虑基础疾病如AECOPD给予抗感染平喘治疗,等气急症状明显时行胸部CT检查诊断ILD时再停药,期间有平均(3.0±1.5)d的延误,可能也是导致本组ILD病死率较高的原因之一。

吉非替尼导致ILD的机制目前尚不明确[2],且TKI致ILD仍缺乏统一的诊断和治疗标准,主要依据患者服药史、症状、体征及相关辅助检查和肺部影像改变进行诊断,TKI导致ILD的主要表现为干咳、不同程度的呼吸困难;肺功能检查为限制性通气功能障碍及弥散功能减低,伴低氧血症;影像学上可有多种表现:磨玻璃样改变、多灶性肺实变、片状或弥漫性分布的磨玻璃样阴影、肺实变伴牵拉性支气管扩张,其中表现为弥漫性肺部病变者病死率最高[4,10]。本组死亡的3例患者胸部CT都呈快速进展的弥漫性改变,而另2例激素治疗好转的患者胸部CT呈多发斑片影,表明存活的2例患者EGFR-TKI导致的肺泡损伤明显轻于前者。由于大多数患者病情进展迅速、病情危重、不能耐受支气管肺泡灌洗及肺穿活检等检查,故缺乏排它性确诊依据,如日本报道的吉非替尼引起的ILD大都没有排除其他诱因(如感染、肺癌进展,血栓等)[3],给临床诊断和治疗带来一定的困难。

肿瘤患者临床病情突然加重,需考虑合并肺部感染或肺癌进展,本组5例患者在发生ILD时有1例行纤支镜检,肺泡灌洗液细菌培养阴性,且5例患者痰培养阴性,血PCT及GM、G试验均阴性,血清CMV-pp65阴性,表明TKI导致ILD时合并肺部感染依据不足。日本报道的70例吉非替尼致ILD中9例接受了支气管镜检查,49例有痰和(或)血细菌学检查,均无感染证据[11],提示通过CT诊断ILD基本可与感染性疾病鉴别。

TKI导致的ILD病情发展迅速,及时停药后,病死率仍很高。ILD治疗方案有单纯激素治疗、激素与免疫抑制剂联合治疗,尚无统一治疗方案。目前以糖皮质激素治疗为主,有报道大剂量糖皮质激素及联合无创机械通气治疗成功案例[12-13],但大剂量激素的使用可导致肺部严重感染的发生。从本组5例患者看,虽然都给予了大剂量糖皮质激素及经验性抗菌素使用,在出现相关症状时停用吉非替尼早的患者明显比停用较晚的患者预后好。

从预防角度而言,选择进行EGFR-TKI药物治疗的患者,应尽量避免一些高危患者,如高龄、男性、吸烟、既往有肺部放疗史等,对于服用EGFR-TKI药物的患者突发咳嗽加重、呼吸困难,应及时想到ILD,此时应及时监测肺部影像学变化而不是等待症状明显加重时进行,及时停药并给予恰当的处理以降低病死率。

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Clinical analysis of acute interstitial lung disease induced by gefitinib

NIChong-jun,JINJian-qiang,HUANGJian-an.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

Objective To investigate the clinical manifestations， diagnosis and treatment of gefitinib-induced interstitial lung disease (ILD). Methods The clinical and radiographic data of five elderly patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) with gefitinib-induced ILD were analyzed, and the related literatures were reviewed. Results Five cases of NSCLC presented with ILD 5-20 d after administration of gefitinib. The radiographic changes included diffuse ground—glass airspace consolidations and fibrosis in bilateral lung area. After immediately withdrawal of gefitinib and administration of corticosteroids, 2 cases got better and 3 cases died. Conclusions Gefitinib-induced ILD is serious adverse reaction. It should not be used in older and smoking patients with NSCLC; And for the patients who are administered of gefitinib, it is important to monitor pulmonary symptoms and signs, and regular chest radiographic examination.

gefitinib; interstitial lung disease; epidermal growth factor receptor; non-small cell lung cancer; aged

215006江苏省苏州市， 苏州大学附属第一医院呼吸科

R 730.53; R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.018

2014-06-18)