肺微瘤型类癌合并肺隔离症和肺曲霉菌病一例报告并文献复习

胡秋芳，杨小东，张 艺，吴立雪，黄燕花

肺微瘤型类癌 (pulmonary carcinoid tumourlet)是比较少见的肺神经内分泌肿瘤，早期无特异性临床表现，经常被误诊或漏诊。肺隔离症 (pulmonary sequestration，PS)也是临床上比较罕见的先天性肺发育畸形，由胚胎期部分肺芽组织与支气管树分离导致。目前，有关肺微瘤型类癌合并PS的报道非常少，本研究对1例在隔离肺组织中发现微瘤型类癌和曲霉菌，同时伴支气管扩张的患者进行报道，并结合文献复习，以提高临床医生对该类疾病的认识。

1 病例简介

患者，男，44岁，于2012－10－13因“反复咳嗽、咳痰10个月”到四川大学华西医院就诊。患者于10个月前，因“上呼吸道感染”出现咳嗽、咳痰症状，到井研县人民医院就诊，经X线检查诊断为左下肺炎，予以左氧氟沙星 (0.8 g/次，2次/d)抗感染治疗，并给予祛痰、止咳等对症治疗，5 d后症状缓解。随后症状反复发作，为求进一步诊治到本院就诊。体格检查:体温35.9℃，脉搏75次/min，呼吸20次/min，血压130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清，皮肤、巩膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大。双侧呼吸运动均匀对称，双肺语音震颤对称无异常，无胸膜摩擦感，双肺叩诊呈清音，左肺下叶呼吸音稍粗，余未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，腹部包块未触及，肝脾肋下未触及，肾脏未触及。双下肢无水肿。胸部CT示:左肺下叶基底段体积缩小，见多发性支气管囊、柱状扩张伴感染;右肺上叶尖端及下叶后基底段小结节灶形成，炎性肉芽肿可能性大。门诊以“左肺下叶囊肿伴感染”收治入院。入院后给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液 (400 mg/次，1次/d)、盐酸氨溴索 (15 mg/次，2次/d)等对症治疗。6 d后，胸部增强CT示:左侧胸廓稍塌陷，胸廓骨骼未见异常;左肺下叶体积缩小，见多个囊、柱状影，最大直径约3.1 cm，其内可见气液平面;下叶肺组织内见磨玻璃影、斑片影;右肺下叶后基底段、上叶尖段可见大小约0.4～0.5 cm结节影;双侧肺门及纵隔淋巴结无增大，纵隔未见移位;心脏未见增大，心包未见积液;双侧未见胸腔积液。与入院时CT片比较，无明显变化。经胸外科会诊，于2012－11－18行“胸腔镜下左肺下叶切除、胸膜烙断术”。术中见左侧胸腔致密粘连，无胸腔积液，肺裂发育不良，肺表面碳末沉着，从膈下主动脉发出一条直径约6 mm的异常血管，经肺下韧带至左下肺基底段。术后病理检查:切面 (左肺)见囊腔形成，镜检发现囊壁为扩张支气管，周围可见平滑肌组织，软骨缺如，腔内有霉菌团，形态符合曲霉菌;周围肺组织有慢性炎症，伴纤维组织增生和畸形血管;病灶处有数团中等大小增生的瘤细胞，较大直径分别为1 mm和2 mm(见图1)。免疫组化染色:神经黏附因子 (CD56，+)、嗜铬素 A(CgA，+)、突触素 (Syn，－)、广谱细胞角蛋白 (PCK， ±)、上皮膜抗原 (EMA，+)、细胞增殖指数 (Ki－67，+，个别)，符合肺微瘤型类癌。结合临床表现，确诊为左肺下叶支气管扩张，肺微瘤型类癌合并PS和肺曲霉菌病。术后给予抗感染、伏立康唑抗霉菌等治疗，病情稳定。切口愈合出院，随访半年无复发。

2 讨论

2.1 肺微瘤型类癌 肺微瘤型类癌是肺神经内分泌细胞(pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)局灶性增生并突破气道黏膜上皮基底膜而形成的纤维化结节，结节直径＜5 mm，若结节直径≥5 mm则诊断为类癌［1］。该结节可散在多发于一个肺叶或多个肺叶，甚至双肺，多为手术或尸解标本时偶然发现，国内外均罕有报道［2］。肺微瘤型类癌因其病理特征和免疫表型与典型周围型类癌相似，被认为可能是典型类癌发生的早期阶段。由此可见，增生的PNECs、肺微瘤型类癌及典型类癌在形成方面具有一定连续性，其区别主要在于细胞体积大小的不同。

肺微瘤型类癌临床发病率较低，病程缓慢。早期病灶体积较小，影像学检查和常规病理取材很难发现，因此临床上容易漏诊或误诊。随着病程的发展，增生的PNECs造成气道狭窄、阻塞或并发炎性反应，患者表现为干咳、气促或缓慢进行性呼吸困难，肺功能检查提示为不可逆的气流阻塞。X线、CT影像学检查主要表现为单个或多个广泛的结节样阴影［2－5］，同时伴肺间质性炎症、支气管壁增厚、小结节样改变或支气管扩张［6］。微瘤型类癌的诊断主要依靠病理和免疫组化检查。病理检查:镜下瘤细胞大小较一致，胞质较少，核圆形、卵圆形或短梭形，核深染或呈细颗粒状，核仁不明显。瘤细胞常在肺实质及肺泡腔内形成多灶性细胞巢或小圆形结节，呈浸润性生长，细胞无异型性或轻度异型性，核分裂象少见，未见明显坏死。免疫组化:特征性分子标记物Syn和CgA的检查是诊断神经内分泌肿瘤的必备条件;其他可选用的标记物还有神经元特异性烯醇化酶 (NSE)和CD56等，虽然敏感性较高，但特异性较差;Ki－67低表达或阳性率 ＜5%［7－8］。肺微瘤型类癌需与支气管内黏液栓、曲菌球、弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生 (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)及小细胞肺癌进行鉴别。(1)支气管内黏液栓:增强CT显示密度较低，多沿支气管走向形成囊、柱状阴影;经纤支镜检查或灌洗后，囊、柱状影减小或消失;(2)曲菌球:CT增强扫描后无强化，体积比微瘤型类癌稍大;(3)DIPNECH:增生的PNECs沿支气管呈线状排列，未穿透黏膜上皮基底膜;(4)小细胞肺癌:细胞呈多形性，核分裂活跃，有坏死灶，病理细胞学检查可鉴别。

临床医生应提高警惕，对于支气管扩张或囊肿病变患者，应尽早行高分辨增强CT检查，排除肺内结节样病变，提高该病检出率。肺微瘤型类癌生长缓慢，很少发生转移，治疗方法首选外科手术切除，术后无需化疗、放疗，且预后较好［9］。

图1 肺微瘤型类癌合并肺隔离症和肺曲霉菌病病理组织切片Figure 1 The pathologic tissue section of pulmonary carcinoid tumourlets with pulmonary sequestration and aspergillus

2.2 PS PS是临床少见先天性肺发育畸形，1777年Huber首次报道了1例源于主动脉供血的肺囊肿病例，1861年Rokitansky将这种病理表现描述为“附属肺叶”［10］。之后 Peyce［11］报道 7 例由主动脉分支直接供血并与正常肺组织分离的肺部病变，最终将本病命名为PS。隔离肺组织与正常气管、支气管不相通，其血供来自体循环的血管，常为胸主动脉、腹主动脉的单支或多支异常动脉。PS包括叶内型 PS(intralobarpulmonary sequestration，ILS)和 叶 外 型 PS(extralobar pulmonary sequestration，ELS)。ILS较常见，好发于双肺下叶，以左肺下叶最为常见［12］。

若隔离肺组织与正常支气管有病理性相通，常会继发感染，引起反复咳嗽、咳痰、咯血及发热等症状。长期慢性炎症改变，反复加重、迁延不愈，可导致肺纤维组织增生、实质改变或机化等。影像学检查多样性，临床诊断较难，易误诊。PS的诊断金标准为选择性血管数字减影(DSA)，但由于其为有创检查，风险较大，在临床上逐渐被增强CT联合三维重建影像技术所取代。增强CT联合三维重建影像技术有较好的临床实用价值，可立体显示供血动脉的起源及行程，有利于手术方案的制定。

PS在治疗上，首选手术切除。目前PS约占肺先天性畸形的0.15%～6.45%，占肺切除的1.1%～1.8%，外科手术发现率约为1.5%［13］。术中完整切除病变肺组织，结扎供血血管，防止大出血是手术的关键。

2.3 肺微瘤型类癌合并PS 在隔离肺组织中发现微瘤型类癌的报道很少，目前国内外共有报道6例，国外5例，国内1例(本例)。其中男4例，女2例。其临床表现无特异性，主要以反复咳嗽、咳痰及咯血为主，多数伴支气管扩张。本例患者临床症状为咳嗽、咳痰，胸部CT检查提示左肺下叶囊肿。经手术治疗，诊断为ILS合并微瘤型类癌和肺曲霉菌病。回顾文献，Pelosi等［14］首次报道1例在 ILS隔离肺组织封存的瘢痕组织中发现数以百计的大量类癌微瘤细胞。Dewan等［15］报道1例肺微瘤型类癌合并弥漫性支气管扩张和PS患者，该患者居住在高海拔地区，因反复肺部感染、进行性呼吸困难及咯血，行左肺下叶切除术后病理证实。Nowak等［16］报道了1例男性患者，既往体健无肺部反复感染病史，因突然大量咯血就诊，胸部CT提示为PS，行外科术后病理证实为类癌，建议根治性治疗方案首选手术切除，而不是栓塞治疗。Masuko等［17］报道1例74岁的女性患者，有类风湿关节炎病史，胸部CT显示右肺下叶囊性病变，考虑支气管扩张，但随访3年后发现该囊性病变明显增大，术前胃泌素释放肽前体 (proGRP)明显升高 (108 pg/ml，参考值为＜50 pg/ml)，术后确诊为 ILS合并微瘤型类癌，且瘤细胞proGRP表达阳性，随访患者血清proGRP逐渐降至正常水平。Ye等［18］对乳腺癌诊断3年后合并PS及肺微瘤型类癌的病例进行研究，发现乳腺癌和支气管扩张可能共同促使微瘤型类癌的形成，而PS可能是微瘤型类癌形成的第二促发因素。此外，大多数学者认为微瘤型类癌的形成与肺内慢性炎性反应、间质纤维化所造成的组织损伤和瘢痕所导致的低氧有关［2，14，19］。由此可见，肺微瘤型类癌的形成与肺组织的先天发育不良有关，隔离肺组织引起的慢性炎性反应及局部低氧环境可能促进PNECs的增生，形成微瘤型类癌。

2.4 肺曲霉菌病 肺曲霉菌病早期症状缺乏特异性，常表现为咳嗽、咳痰、发热及咯血等，临床常被误诊为支气管扩张、肺结核或肺囊肿等肺部疾病。曲霉菌菌丝与纤维蛋白、溃疡碎片及炎性肉芽肿的形成有关，因此其病变组织易掩盖肺类癌。如曲霉菌引起组织出现坏死性碎片，会增加病理活检的诊断难度，与非典型类癌混淆［20］。

总之，肺微瘤型类癌、PS及肺曲霉菌病引起的肺组织病变具有相同之处，其临床表现及并发症也非常相似，临床医生应进一步加强对该类疾病的认识与管理。对于有咳嗽、咳痰及发热等肺部反复感染病史，感染部位较固定，特别是在左肺下叶基底段，影像学检查提示为囊性病变者，临床医生应警惕PS的存在，尽早行增强CT或血管造影术予以排除。治疗上首选外科手术切除，术后结合病理和免疫组化检查可以确诊。伴曲霉菌感染的患者可同时给予抗真菌药物辅助治疗。

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