克罗恩病并发肠瘘的机制及诊治研究进展

邢骁 严斌



·综 述·

克罗恩病并发肠瘘的机制及诊治研究进展

邢骁 严斌

克罗恩病是炎性肠病的一种，与自身免疫、遗传易感及感染等多因素相关，肠瘘是克罗恩病的一种常见并发症，可由穿孔演变而来，亦可表现为肠切除术后吻合口瘘。克罗恩病并发肠瘘常使病人的病情加重和复杂化，严重影响病人的生存状况及生活质量。本文综述了克罗恩病并发肠瘘的发病机制、影像学诊断及治疗方法等方面的研究进展，旨在为克罗恩病合并肠瘘的诊断、治疗与预防提供一定的指导和帮助。

克罗恩病；肠瘘；机制；影像学诊断；治疗

有研究显示，克罗恩病病人合并肠瘘的累计发病率是17%～50%，约35%的病人在其病程中至少有一次肠瘘形成，约1/3的病人会受到复发瘘的影响[1]。目前对克罗恩病合并肠瘘的治疗选择是有限的，药物治疗，其临床效果往往并不十分理想；手术治疗也并不总是能提供一个明确的解决方案，只有约34%的病人能实现永久性的瘘管闭合[2]。因此，了解克罗恩病并发肠瘘的机制，对疾病能够做到早发现、早诊断、早治疗，将对提高病人预后起到举足轻重的作用。

一、克隆恩病并发肠瘘的发病机制

克罗恩病是一种多因素相关性炎性肠病，其病因和发病机制目前尚不明确，大多数研究认为主要与三种因素综合作用有关：遗传易感、肠道菌群失调和异常免疫介导的组织损伤，其中基因在相关模式识别受体、上皮屏障自稳态和淋巴细胞分化等方面影响着克罗恩病的发生与发展[3]。肠瘘是克罗恩病病人的一个重要并发症，现有数据表明，肠瘘可能由不断发展的肠壁炎症引起的上皮缺陷引起，最初肠上皮细胞向间质细胞转化、上皮细胞渗透至黏膜使肠壁局部组织损伤形成管状结构通道，最后通道穿透至邻近器官或身体的表面，从而形成肠瘘。肠上皮细胞的间质细胞化最初旨在修复肠壁炎性缺损，但同时也增强活化了基质重塑酶如基质金属蛋白酶3(MMP-3)和MMP-9，从而进一步引发了组织的炎症和损伤。同时，可溶性介质肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素13(IL-13)也通过诱导自身表达，以自分泌的方式加强了促细胞侵袭相关因子的表达，此外，病原体相关分子模式似乎也发挥了诱导间质细胞化和促进瘘管发展的作用[1]。

(一)转化生长因子(TGF)、IL-13及TNF与克罗恩病并发肠瘘的相关性

TGF是肠上皮细胞间质细胞化过程中最重要的诱导物，在肠上皮细胞向间质细胞转化过程中其胞内的TGF-1和TGF-2水平高于正常的上皮细胞[4]。TGF通过联蛋白介导及DKK-1诱导IL-13的分泌表达，TGF诱导的DKK-1上调同时又会作为一个负反馈机制来控制TGF介导的作用，然而，IL-13降低DKK-1在肠上皮细胞的表达将最终破坏这一监管机制，并可能导致IL-13不受控制的分泌[5]。

IL-13在组织纤维化时可被TGF诱导分泌，主要由Th2细胞分泌，其α1受体(IL-13R1)是转导受体，而α2受体(IL-13R2)则充当诱导受体的信号。IL-13和IL-13R1在肠道瘘管及肠瘘附近大量表达，而在非炎性肠病病人、克罗恩病不合并肠瘘病人的肠壁中几乎不表达，这些观察结果表明，IL-13的表达可能在肠瘘发展过程中起着正反馈的机制[6]。

TNF天然存在于急性和慢性炎症的肠组织中，也被证实能诱导肠上皮细胞向间质细胞转化，同时能诱导TGF的表达，最终通过正反馈机制导致IL-13表达的增加和上皮细胞的迁移与侵袭。强染色TNF及其受体TNF-RI在肠瘘病人的瘘管及其附近也能被检测到，该观察结果进一步支持了TNF诱导IL-13表达这一结论[7]。TNF-α的诱导作用可以通过抗TNF抗体在体外被阻断，这也解释了抗TNF抗体在克罗恩病合并肠瘘病人的治疗过程中能部分有效地阻止疾病进展这一现象。

(二)HSP70-2与克罗恩病并发肠瘘的相关性

作为高度诱导的热休克蛋白(HSP)，HSP70的基因家族包含HSP70-1，HSP70-2和HSP70-Hom，HSP70家族已被映射到人类基因组中，且研究已表明，HSP70-2多态性与克罗恩病相关，特别是在穿孔、脓肿与瘘管的形成方面[8]。细胞外的HSP70蛋白可通过诱导Toll样受体2与Toll样受体4促进炎症反应；HSP70-2非功能性的单核苷酸多态性也与胃癌和十二指肠溃疡显著相关[9]。同时，HSP70-2 Pst I位基因多态性可能与克罗恩病病人的肠瘘易感性相关联，HSP70-2基因多态性产生一个PstⅠ位点，该位点与肠切除术后肠瘘相关，HSP70-2 A型等位基因也更容易导致肠瘘的发生[8]。

(三)自身免疫与克罗恩病的相关性

虽然克罗恩病病因至今未明，但越来越多的证据将其指向为一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的致病性T淋巴细胞Th1和Th17被证实在克罗恩病的发病过程中发挥着重要的作用[10]，Th1，Th17由CD4+细胞分化而来，这一过程由树突状细胞激活。而树突状细胞的激活需要多种因素的协同，其中腺苷及其受体的作用尤为重要。组织在炎症及缺氧状态下会在胞外产生大量的腺苷，腺苷与树突状细胞表面的腺苷受体结合后可刺激树突状细胞分泌致炎因子、促进CD4+细胞向Th1/Th17细胞分化，导致自身免疫性疾病的发生或加重。研究表明，腺苷受体A2B在克罗恩病病人体内存在高表达，并由此增加其致病性[11]。

MAPK与克罗恩病有着密切的关系，MAPK是机体胞质内高度保守的信号转导模块，是连接细胞内外反应的重要成员，可介导胞外信号刺激传入胞内，调节细胞生长、细胞分化、细胞迁移、炎症反应等过程[12]。多种胞外刺激因素可激活MAPK通路，包括炎性细胞因子、生长因子、细胞应激等，激活的MAPK通路不仅参与调节克罗恩病发病的炎性介质，还参与调控其发病的相关基因。

肠道微生物群落也与克罗恩病有着一定的联系，研究表明克罗恩病病人体内存在肠道微生物菌群的改变以及移植[13]，同时肠道菌群失调也可能会引发炎症感染从而导致肠瘘的形成[14]。目前对克罗恩病虽然有一系列的治疗选择，但合并肠瘘的病人迫切需要新的和更有效的治疗方法，因此，更好地理解克罗恩病肠瘘形成的病理生理，是能有效阻止肠瘘发生发展的先决条件。

二、克隆恩病的影像学检查

克罗恩病的临床表现多样且缺乏特异性，误诊率高，目前临床上诊断克罗恩病需密切结合病史、影像学检查、内镜表现和病理结果，其中诊断金标准是内窥镜检查及病理学检查[15]。内窥镜可清晰显示克罗恩病病人肠黏膜的纵行裂隙溃疡、卵石症和不规则狭窄，但不能提供肠管周围的病变情况；活组织检查取材也易受病变深度及范围的限制，且有创性检查也不适用于所有病人。

随着影像学技术的快速发展，多层螺旋CT(MSCT)及CT肠道造影能获得横断面上的高分辨率图像，可以直接显示克罗恩病病人肠壁的形态学改变，了解肠管外并发症，对疾病的诊断有着重要的价值。对于克罗恩病合并肠瘘的病人而言，小肠MSCT检查可以清晰地显示肠壁及黏膜、肠腔及其周围的改变，能全面地显示肠壁的强化分层、增厚情况、炎性改变以及肠外受累情况，同时可清楚地显示肠管和腹壁之间瘘管的形态、走行[16]。瘘管穿透肠壁造成肠管周围蜂窝织炎时，CT表现为增厚肠壁边缘不清，增强后可见轻至中度不同程度的强化；肠管周围蜂窝织炎因炎性充血而致血管增多、增粗，冠状位重建图像显示血管呈“梳样征”或“栅栏征”[16]。

同时，CT肠道造影相比传统小肠造影也能发现更多疾病相关的影像学异常，可以同时显示肠腔内外的病变，准确判断是否存在肠腔狭窄、瘘管和脓肿等并发症。对于合并肠瘘、脓肿等并发症的克罗恩病病人，CT肠道造影能明显地显示肠系膜、血管及淋巴结的改变，能清楚地鉴别淋巴结肿大、瘘管和脓肿等特异性征象，可清晰地显示病人肠腔、肠壁及肠壁外的病变。而CT造影结合各种重组技术也可以显示肠外并发症，其中矢状位重建对直肠及骶前的病变显示较好，有助于瘘管的发现[17]。

总之，MSCT与CT肠道造影能够显示克罗恩病肠腔内外的病变，结合多种重组技术在克罗恩病合并肠瘘的诊断、治疗等方面都具有重要的指导意义，是观察药物疗效以及决定是否手术的重要依据。

三、克隆恩病并发肠瘘的治疗方法

(一)赛妥珠单抗治疗克罗恩病的进展

目前罗恩病的病因及发病机制尚未完全明确，其中炎性因子过度表达是造成组织和肠壁黏膜损伤的直接原因。研究显示，克罗恩病病人机体内部免疫异常，促炎因子TNF-α大量增加，病人的病情与其体内肠黏膜TNF-α的表达水平相关[18]。

目前克罗恩病的治疗较为困难，临床上仍无法治愈该病，治疗目的多以控制疾病活动、维持缓解及防治并发症为主，对其治疗的最终目的是实现黏膜愈合[19]。传统治疗中所采用的氨基水杨酸制剂、糖皮质激素制剂及免疫抑制剂虽能改善大多数病人的症状，但在安全性及有效性上均存在局限性。近年研究发现，多种生物制剂如TNF-α抑制剂在克罗恩病的治疗中有着显著的效果，其通过抑制TNF-α的表达能够有效缓解克罗恩病病人的病情，因此，新型生物学疗法已成为治疗克罗恩病的重点研究方向[20]。目前抗TNF-α制剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗，对于累及结肠的病变其缓解效果较氨基水杨酸制剂更为显著，能有效降低克罗恩病病人的住院率、手术率，减少病人的激素用量[20]。新型抗TNF-α制剂赛妥珠单抗是一种聚乙二醇人源化Fab’片段的抗TNF-α单克隆抗体，由含214个氨基酸的轻链和含229个氨基酸的重链组成，分子量约为91 kD。赛妥珠单抗不包括Fc片段，因此不会锚定补体或引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性，在体外不会诱导人类外周血衍生的单核细胞或淋巴细胞的程序性细胞死亡，也不会诱导中性粒细胞的脱粒作用。有研究显示赛妥珠单抗可以抑制单核细胞细胞因子的产生，尤其能抑制LPS诱导的IL-1β的释放[21]。赛妥珠单抗对中重度克罗恩病病人可以快速诱导和维持缓解，能促进黏膜愈合，诊断后尽早使用能够提高疗效，从而提高病人的生活质量。赛妥珠单抗对英夫利昔单抗治疗不应答或者不耐受的病人仍有较好的疗效，并能促进瘘管型克罗恩病病人瘘管的闭合。与其他生物制剂相比，赛妥珠单抗可皮下注射，给药方便、无静脉输液反应，已成为一种用于治疗克罗恩病的新型生物治疗方式。

(二)脂肪干细胞治疗克罗恩病合并肠瘘的进展

肠瘘是克罗恩病一种典型的破坏性的并发症，具有难治性和复发率高的特点。肠瘘的治疗最初主要集中在手术、抗生素和免疫抑制剂综合治疗上，综合治疗虽然具有较好的短期效果，但仍有愈合不良和高复发率的困扰，而脂肪组织来源的干细胞(ASCs)在治疗克罗恩病合并肠瘘方面证明了其安全性和治疗潜力[22]。

通过研究骨髓间充质干细胞(MSCs)和造血干细胞、自体或同种异体脂肪干细胞(ASCs)对于治疗克罗恩病的意义，ASCs被认为是治疗克罗恩病合并肠瘘的安全和有效的工具。对克罗恩病合并肠瘘的理想治疗目标是不仅实现瘘管的完全闭合，而且实现肠瘘的不复发，ASCs介导的治疗能使瘘口愈合良好且持续1年无复发。研究显示，ASCs的长期疗效可能与其免疫调节能力有关。研究表明ASCs能调节免疫系统细胞的多样化，可以与B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞来源的树突细胞等相互作用，影响免疫细胞的分化与激活；ASCs也可以释放多种抑制免疫反应相关的细胞因子如TGF-β、IL-10、PGE2、NO等[22]。ASCs在治疗克罗恩病合并肠瘘方面具有良好的治疗效果，这表明自体ASCs可能是克罗恩病合并肠瘘治疗的新选择，细胞疗法也可能是肠瘘治疗上有前景的治疗选择。

(三)克罗恩病合并肠瘘的外科治疗

肠瘘的治疗是腹部外科研究的重要课题，其病理生理改变比较复杂，治疗十分棘手，克罗恩病合并肠瘘常使病人病情复杂化，在治疗上也与其他肠瘘不同。随着生物制剂等新技术的发展，克罗恩病合并肠瘘的非手术治疗方法逐渐增加，然而其自行愈合率明显低于创伤和医源性损伤所致的肠瘘，因此仍有必要对其外科治疗进行深入研究。

1.围手术期处理 对于克罗恩病合并肠瘘的病人，手术并不仅仅是方式和技术的问题，围手术期处理和手术时机把握也很重要，在围手术期处理中，改善病人营养状态、给予免疫抑制剂控制病情是两项最为重要的措施[23]。营养不良是克罗恩病合并肠瘘的常见并发症，对合并营养不良的病人应给予围手术期营养治疗，营养治疗在改善病人营养状态的同时还可以减轻肠道炎症反应、降低术后并发症的发生概率，营养治疗应首选肠内营养，对肠内营养不耐受的病人可以考虑肠内外联合或全肠外营养支持[24]。对合并腹腔感染或全身状况不佳的病人应先给予药物治疗，积极控制感染，使病人全身状况迅速稳定下来，若进行药物治疗无效则应积极准备手术，不可耽误手术时机。

2．手术方式选择 ①对合并肠瘘的克罗恩病病人，手术仍是其治疗的重点，现如今损伤控制技术不断发展，在手术过程中多提倡损伤控制原则和微创治疗方法，因此手术方式的选择也尤为重要。克罗恩病合并肠瘘最常用的手术方法是包括瘘管在内的病变肠管的切除，手术处理基本上遵循源器官切除、靶器官修补、尽量一期吻合和必要时近端改道的原则[25]。为避免短肠综合征的发生，肠切除的范围应尽可能的小，理论上为切除瘘口远近端5 cm的肠管，对于瘘口两侧合并明显炎症或含高度狭窄的肠段也应一并切除，肠切除后的吻合部位应尽可能在健康肠管上[26]。②对于单纯小肠-小肠瘘、回肠-结肠瘘的克罗恩病病人，应以瘘口切除吻合为主；对于高位肠瘘如十二指肠以上的瘘口，可行空肠十二指肠吻合术[26]。对于瘘口周围肠段炎症较轻且瘘口较小的十二指肠瘘，可行瘘口修补术，但必须修剪去除瘘口周围的瘢痕组织，也可先使用缝合器封闭瘘口，同时去除瘢痕组织，再辅以间断浆肌层缝合修补加固常做单纯修补；若缺损较大，则需行十二指肠空肠吻合术，或将十二指肠修补后插管造口，并做毕Ⅱ式胃部分切除术，旷置十二指肠[23]。胃结肠瘘和十二指肠结肠瘘通常由横结肠克罗恩病或回-结肠吻合口克罗恩病复发所致，常用的手术方法为结肠切除，受累胃体可做楔形切除，也可将瘘口边缘修剪后做简单修补，为避免回-结肠吻合口溃疡复发累及胃或十二指肠，在做结肠切除时，回-结肠吻合口应尽量远离十二指肠[23]。③对于瘘管部位炎症较重、局部肠壁较厚、远端合并梗阻的病人，单纯进行瘘口修补很难使其愈合，对于合并上述复杂病变者，应以切除为宜，不能单纯修补，也不能行经瘘口的置管术，一期切除、吻合相对困难的，可考虑行病变肠段切除、肠造瘘术。④肠切除术后吻合口的局部感染是引起术后瘘复发的高危因素，为避免积液、脓肿等引起吻合口处瘘复发，可在术中于吻合口处放置双套管冲洗引流，即便再次形成吻合口瘘，通过双套管及时冲洗引流以及肠内营养支持常可使瘘口自愈[27]。同时，吻合技术、切缘是否有病变残余与肠切除术后吻合口瘘的发生有着密切的关系。对于肠管粘连部分及内瘘口处应尽可能采取锐性分离，避免损伤周围肠管；瘘口游离后，应对其进行充分修剪直至正常的肠段，避免将不健康的组织缝合；手术时也应充分游离各段肠管，避免缝合时将不同来源的组织对合；将瘘口扩大而导致修剪不充分是造成肠段狭窄甚至吻合口瘘的重要原因[27]。总之，在术前控制炎症、改善营养的基础上，手术时做到对瘘口周围肠段进行充分游离、修剪，同时保证血供、按层横行缝合，克罗恩病合并肠瘘的手术成功率仍较高。

3．术后支持治疗 出血和发热是克罗恩病肠切除术后的常见并发症，为防止组织出血可采取电凝、缝扎和喷涂纤维蛋白胶等办法，为防止吻合口出血可使用吻合器，术前、术后将疾病控制在静止期也有助于预防术后出血；术后发热在排除了肺部和腹腔感染后多为疾病复发所致，此时及时给予免疫抑制剂多能奏效，再次发生肠瘘的病人多与术后未使用免疫抑制剂有关。因此，在克罗恩病合并肠瘘病人的手术治疗过程中，围手术期处理十分重要，术前进行肠内营养联合药物治疗可缓解疾病进展、改善病人营养状况，为手术治疗创造有利时机；病灶处肠管切除术及单纯瘘口修补术治疗效果较好，术中常规置入双套管冲洗引流，术后早期应用肠内营养及免疫抑制剂治疗可进一步增加手术治疗的效果。

四、结论

克罗恩病合并肠瘘的外科手术治疗目的是切除肠瘘、缓解梗阻，肠切除部位应尽量控制在小范围内，否则极易造成短肠综合征；行肠管吻合时也应尽可能将吻合口建立在正常的肠管上，否则极易发生吻合口瘘[27]。经循证医学证实，导致克罗恩病病情反复的因素与吸烟有关，因此，应强烈建议病人及其家人戒烟，避免吸烟与被动吸烟；同时建立良好的终生随访制度，及时调整用药，监测病情的活动情况，以防病情变化导致肠瘘、穿孔、梗阻等严重并发症的发生。

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Advances in the mechanism,diagnosis and treatment of Crohn’s disease complicated with intestinal fistula

XingXiao,YanBin.

DepartmentofGeneralSurgery,QingpuCampus,AffiliatedtoZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201700,China

YanBin,Email:yanbin7506@163.com

As an inflammatory bowel disease,Crohn’s disease (CD) is correlated with such multiple factors as autoimmunity,genetic susceptibility and infection. Intestinal fistula,a common complication of CD,is caused by perforation or performing anastomotic fistula after enterotomy. And it often makes patients’ conditions worse and complex so as to impact patients’ survival and quality-of-life. This article reviews the latest advances in the pathogenesis,imaging diagnosis and therapy of CD complicated with intestinal fistula. It intends to offer useful guidance for diagnosing,managing and preventing this disease.

Crohn’s disease;Intestinal fistula;Mechanism;Imaging diagnosis;Treatment

201700 上海，复旦大学上海医学院 复旦大学附属中山医院青浦分院普外科(邢骁、严斌)

严斌，Email: yanbin7506@163.com

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10.3969/j.issn.1003-5591.2015.03.021

2015-04-13)