发热诱导的学龄儿童难治性癫痫性脑病最新进展

徐洪波束晓梅

（贵州省遵义医学院附属医院小儿内二科 贵州 遵义 563003）

发热诱导的学龄儿童难治性癫痫性脑病最新进展

徐洪波（综述）束晓梅（审校）

（贵州省遵义医学院附属医院小儿内二科 贵州 遵义 563003）

发热诱导的学龄儿童难治性癫痫性脑病（FIRES）是近年引起广泛关注的一类综合征，常由发热诱导、好发于既往健康的学龄儿童，表现为难治性癫痫及癫痫持续状态，抗癫痫药物无效，病情危重，死亡率极高。幸存者多合并严重认知障碍及难治性部分性癫痫。病因及发病机制不详、治疗困难、预后不良。本文对近年来有关FIRES发病机制、临床特征、诊断及治疗的文献进行综述。

发热；儿童；难治性癫痫

儿科常见的癫痫性脑病有大田原综合征（Ohtahara综合征）、Dravet综合征、Landau－Kleffner综合征、Lennox－Gastaut综合征等。癫痫脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；伴有严重认知功能障碍；病因多样，可为特发性或症状性；预后不良。发热诱导的学龄儿童难治性癫痫性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in schoolaged children，FIRES）是近年来引起关注的，具有相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病。本组疾病相关的名称包括：假性脑炎引起的难治性癫痫持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis）［］、学龄期儿童恶性癫痫性脑病（idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy）［］、热性感染相关性癫痫综合征（febrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRES）［3］和发热诱导的学龄儿童难治性癫痫性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school－aged children，FIRES）［4］等。他们共同的临床特征是：1）既往健康儿童，发热诱发难治性癫痫及持续状态；2）多种抗癫痫药物（AEDs）无效；3）死亡率高；4）幸存者合并严重的认知障碍；5）缺少有效的治疗方法。Nabbout等［4］认为FIRES（火）能直观的反映这一急性、恶性病的特征。现就FIRES可能的发病机制、临床特征、诊断及治疗新进展进行综述。

1.发病机制

1.1 免疫及炎症介导 本病多由发热诱发，部分病人可检测到自身抗体，如抗谷氨酸受体ε2（抗－GluRε2）抗体［5－7］、抗谷氨酸脱羧酶（抗－GAD）抗体［7］及抗谷氨酸受体3（抗－GluR3）抗体［3，7］等。Illingworth等报道1例VGKC复合抗体阳性的患儿，发病11周时口服泼尼松20mg／d，13周改为40mg／d，且每月使用IVIG 2g／kg，至第18周患儿几乎无癫痫发作，其抗体滴度也降至正常［8］，故自身免疫机制可能是某些FIRES患儿的致病机制，但Kramer等认为自身抗体的产生也可能继发于FIRES，而并非是其诱因［7］。有研究揭示炎性因子如白介素1b（IL－1B）、IL－6、肿瘤坏死因子（TNF）、前列腺素等可加重或促进癫痫发作［］。另外，反复的癫痫发作或癫痫持续状态也可导致脑组织炎症反应，促进癫痫进程，形成恶性循环［9，11，12］。

1.2 基因假说

因"发热触发"的特点，有理由怀疑病人可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍［10］。另外，已证实发热还可诱发存在钠通道SCN1A突变的患者神经细胞过度兴奋，导致癫痫发作，故推理基因突变相关的离子通道功能障碍可能与FIRES发病机制有关［13］。迄今，少量的相关基因检测尚未获得阳性发现［3，7，14］，还有待进一步的分子遗传学机制研究。

2.临床特征

FIRES患儿发病前神经发育正常，好发年龄为学龄儿，以2－17岁最常见，平均8岁，男孩多于女孩，96%的患儿癫痫发作前有发热史，多为非特异性的上呼吸道感染［7］。首次癫痫发作出现在发热后2周内（平均4－5天），常于24h内迅速恶化为癫痫持续状态（Status epilepticus，SE），发作频繁可达数十次－数百次／天［7］。发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷［2］。病程多为双相性［15］，分为急性期和慢性期。急性期时间为15天到312天［6］，癫痫发作类型主要为复杂部分性发作及泛化全面发作，急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期。慢性期表现为难治性部分性癫痫、认知减退和运动功能障碍［2］。绝大多数FIRES患者直接从急性期到慢性期，中间并无静止期［6］。

3.辅助检查

3.1 实验室检查 血生化检查，如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现［3，7］；免疫检查包括免疫球蛋白、抗核抗体、抗DNA抗体、抗smith抗体、抗ANCA抗体、类风湿因子等均无特殊发现［］；脑脊液（CSF）检查正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微增加［］；病毒及细菌学检查均阴性［3，7］。Ito等［17］首次在1例FIRES患者中检出自身抗体（11岁男患，表现为复杂部分性癫痫反复发作，伴昏迷及严重的神经系统后遗症，血清及CSF中均检测到抗－GluRε2抗体）；Kramer等［7］对77例FIRES患者中部分病人进行抗体检测，4例（4／12）CSF寡克隆带阳性，2例（2／5）抗GAD抗体阳性，1例（1／4）抗GluR3抗体阳性；也有VGKC复合抗体阳性的报道［8］。迄今，相关的自身抗体检测结果缺乏一致性 。

3.2 神经影像学 影像学缺乏特异性改变。急性期头颅断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）大多正常，只少数显示MRI异常，个别患儿可观察到颞区、岛叶和基底节区高信号改变［2，3，18］。van Baalen等［3］报道，半数患儿（11／22）头颅MRI提示海马区或颞叶轻度信号改变；Mikaeloff等［2］报道，4例患儿出现单侧或双侧近中颞叶低T1信号高T2信号，提示有近中颞叶结构肿胀，通常脑白质较少受累。慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRI。Kramer等［7］对58名慢性期FIRES患者随访MRI改变，28例显示广泛脑萎缩，11例见双侧海马信号增强，其余病例未见特殊。

3.3 脑电图（EEG）急性期EEG显示背景异常，并可见痫样放电，放电主要集中在外侧裂周区，发作时EEG提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电［2］。发作间期EEG主要表现为弥漫性慢波［1，2］，慢性期脑电图与急性期基本相同。Mikaeloff等［2］认为EEG显示放电起源于颞叶、额、额颞或大脑半球，难治性颞（或和额）叶癫痫可能与中颞叶损伤有关。

3.4 正电子发射断层扫描（PET）Mazzuca等［19］对8例FIRES病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍。

3.5 病理学检查Kramer等［7］对l3例FIRES患儿脑活检发现7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现。Baxter等［20］对3例死亡FIRES病人脑组织检查神经元轻度丢失及星形胶质细胞轻度增生，未见淋巴细胞浸润。所以，目前无可靠证据支持FIRES为炎性脑病。

4.诊断标准

2010年Sakuma等［6］提出FIRES的诊断标准见（表1）。

表1 FIRES的诊断标准

5.鉴别诊断

5.1 病毒性脑炎 病脑继发癫痫一般有几月到几年的静止期 ，而FIRES几乎无静止期，且病毒检测为阴性。

5.2 边缘性脑炎（LE）主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫痫发作、精神障碍，MRI为T2或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号改变，对免疫治疗效果较好。

5.3 偏侧惊厥－偏瘫综合征（HH）本病也可由发热触发，SE可持续几周，伴认知障碍，临床上常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫痫发作为主要特点。影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化，预后较FIRES好。

5.4 Rasmussen脑炎主要在儿童期发病，平均5－6岁，以难治性局灶性癫痫（伴或不伴部分性癫痫持续状态）后出现进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲），智能下降为主要特点，MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩（伴或不伴信号异常），CSF出现寡克隆带，脑活检示慢性脑炎。

6.治疗

6.1 一般治疗急性期需积极控制SE，减轻脑水肿，维持内环境稳定，保持气道通畅，大多数需入住ICU呼吸支持。

6.2 抗癫痫治疗急性期多种AEDs均无效［3，7］，包括丙戊酸钠、苯妥英、地西泮、左乙拉西坦、劳拉西泮、托吡酯、苯巴比妥、氯硝西泮、舒噻嗪、氯巴占、氨己烯酸、奥卡西平、加巴喷丁、非氨酯等［7］。多数患者需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导EEG爆发抑制昏迷，终止SE［3，7，21，22］。

6.3 免疫治疗免疫治疗包括静脉丙种球蛋白（IVIG）、类固醇、血浆置换及美罗华等。Specchio等［23］报道，8例患儿应用3种AEDs无效后给予IVIG（剂量为2g／kg，每8～9个月使用1次），其中CSF寡克隆带阳性的2名患者癫痫发作减少75%以上；Roberto等［24］使用IVIG（2例）和类固醇（1例）治疗该病反应良好，Sakuma等［6］报道，12例患儿接受甲泼尼龙冲击治疗，其中2例对治疗有反应。迄今，无一致的证据表明免疫治疗对FIRES一定有效。

6.4 生酮饮食（KD）Mikaeloff等［2］报道，对1例SE持续8周，每天发作上百次的FIRES患儿胃管注入KD（4：1脂肪：蛋白质和碳水化合物），治疗数天后，发作停止，2周后意识恢复并可行走。Nabbout等［4］对9例FIRES患儿进行KD治疗，其中7例酮尿出现后2～4d癫痫发作停止，24～48h后意识恢复，而其中1例KD治疗3d后中断，SE复发，最终10d后死亡。KD可能是治疗FIRES安全有效的新策略。

6.5 迷走神经刺激术（VNS）Howell等［21］采用VNS治疗2例慢性期的FIRES患者，癫痫发作减少30%～40%，且疗效持久，生活质量明显提高。VNS可能是一种非药物的治疗方法。

6.6 外科治疗Roberto等［24］对1例FIRES伴颞叶内侧硬化病人行病灶切除，但未见癫痫发作减少。

7.预后

FIRES预后极差，死亡率高达30%［7］，幸存者多遗留难治性癫痫、智力减退和认知障碍。Sakuma等［6］随访27名FIRES患者16年（平均5年），均显示频繁癫痫发作，发作类型与急性期相同，多数患者有认知障碍，经Children－III智力量表测量，IQ＜70者16例，＜20者10例，其他神经系统障碍包括自闭症倾向（22%）、肌张力增高（15%）、人格改变（15%）和情绪障碍（22%）。Kramer等［7］报道68例FIRES幸存者中63例（93%）为难治性癫痫，轻度、中度和重度智力障碍分别为10例（14%）、16例（24%）和8例（12%），11例（16%）为植物人状态。

综上所述，FIRES病因及发病机制不详、治疗困难、预后不良，应引起临床广泛关注及进一步研究。

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