大剂量阿托伐他汀对急性心肌梗死患者行PCI术再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影响

解金红，陈玉善，罗明华，王贺，邱承杰，董文杰



论著·临床

大剂量阿托伐他汀对急性心肌梗死患者行PCI术再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影响

解金红，陈玉善，罗明华，王贺，邱承杰，董文杰

目的 观察大剂量阿托伐他汀对急性心肌梗死(AMI)患者冠状动脉介入治疗(PCI)术后内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、可溶性细胞间黏附分子-1(slCAM-1)及高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血脂的影响。方法 选择2012年9月—2014年9月确诊为AMI并成功行PCI术的患者113例，按数字表法随机分为对照组58例、治疗组55例，2组患者均常规抗凝、抗血小板，逆转心室重构药物，对照组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg口服，治疗组患者在常规治疗基础上加用阿托伐他汀40 mg口服。2组患者均于入院即刻、术后1、30 d时测定外周血NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平及血脂水平。观察不同剂量阿托伐他汀对于炎性指标、内皮功能及血脂的影响。结果 与治疗前比较，2组治疗30 d ET-1、slCAM-1、hs-CRP及血脂水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)。且治疗30 d时，治疗组较对照组比较变化更为显著(P<0.05)。2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 阿托伐他汀可以降低AMI患者PCI术再灌注后炎性反应，改善血管内皮功能，大剂量的阿托伐他汀较常规剂量效应强，且无明显不良反应。

心肌梗死，急性；冠状动脉介入；内皮功能；阿托伐他汀

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉突然闭塞，血流中断，心肌因严重的持久性缺血而发生的坏死。不稳定动脉粥样硬化斑块形成的血栓是发生AMI的病理基础，而血管内皮功能会直接影响粥样硬化斑块的形成[1]。患者再灌注治疗后常发生“慢血流”或“无复流”现象，即心外膜血流恢复正常而末梢组织水平灌注很差。目前无复流的机制尚未明确，但微循环障碍可能起着重要作用，而微循环障碍的实质是内皮细胞功能受损。他汀类降脂药物除了降脂以外还具有减轻炎性反应，稳定血管内皮，抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集等作用。现观察较大剂量阿托伐他汀对于AMI患者成功施行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后炎性反应及血管内皮功能的改善作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年9月—2014年9月诊断为冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死并急诊行冠状动脉造影术并成功行冠状动脉支架置入术患者113例，男67例，女46例，年龄34～77(53.3±26.7)岁。将患者按数字表法随机分为治疗组55例及对照组58例，2组患者性别、年龄、吸烟、合并糖尿病、高血压、罪犯血管、梗死部位、发病到球囊扩张时间等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 入选与排除标准 入选标准：(1)符合国际通用的急性ST段抬高型心肌梗死诊断标准，发病<12 h或>12 h但仍有缺血性胸痛患者。(2)冠状动脉造影证实至少1支冠状动脉闭塞或次全闭塞，闭塞血管直径≥3.0 mm。排除标准：有出血性脑血管意外史或6个月内有缺血性脑血管意外史(包括短暂性脑缺血发作)者；不能耐受抗血小板治疗；活动性内脏出血；严重肝肾功能损伤；既往已长期服用调脂药物。

1.3 治疗方法 所有患者均给予常规治疗，明确诊断后急诊给予肠溶阿司匹林片0.3 g嚼服，氯吡格雷片600 mg口服，或替格瑞洛片180 mg口服；急诊行冠状动脉造影，根据冠状动脉造影结果给予血栓抽吸术，必要时行球囊扩张及支架置入术，术后2组患者复查冠状动脉造影均达到TIMI 2～3级；对于急诊冠状动脉介入治疗时仅行血栓抽吸术但未行支架置入术的患者均于10 d后复查冠状动脉造影，根据冠状动脉血管狭窄情况行冠状动脉球囊扩张加支架置入术(冠状动脉血管狭窄>75%)。所有患者均给予肠溶阿司匹林片0.1 g,每天1次，氯吡格雷片75 mg，每天早晨1次，或替格瑞洛片90 mg口服，早、晚各1次；同时常规给予纠正心功能、逆转心室重构药物(ACEI类、β-受体阻滞剂、螺内酯等)及对症处理。对照组患者在常规治疗基础上加用阿托伐他汀(美国辉瑞公司生产)20 mg口服，每晚1次；治疗组患者给予阿托伐他汀40 mg口服，每晚1次。

1.4 观察指标

1.4.1 一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、可溶性细胞间黏附分子(slCAM-1)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血脂测定： 所有患者均于入院后即刻、术后1 d及治疗后30 d采取晨空腹静脉血,检测肝肾功能、总胆固醇(TC)、高脂血症(TG)、低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)、心肌酶及NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平。血浆NO水平用硝酸还原法测定(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供)，ET-1试剂盒购于美国ADL公司；取血清采用ELISA法检测hs-CRP(试剂盒购自上海亚波生物科技有限公司)、slCAM-1(试剂盒购自上海博谷生物科技有限公司)。上述指标检测操作步骤均严格按照说明书进行。

1.4.2 不良事件发生率： 主要观察2组患者肝功能、肌酶水平、出血并发症及MACE事件发生率。出血事件按GUSTO 出血分级标准判断[1]:(1)严重或威胁生命的出血: 颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血; (2)中度出血: 需要输血，但不导致血流动力学受损的出血;(3)轻微出血: 不符合严重和中度出血标准的出血。MACE事件主要观察2组患者住院期间再梗死、靶血管重建、脑卒中、死亡等事件发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用F检验，2组比较用q检验；计数资料用率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

表1 2组患者一般资料比较

注：LAD.左前降支；LCX.左回旋支；RCA.右冠状动脉

2 结 果

2.1 NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP、血脂水平的改变 术前2组患者NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。与术前比较，2组患者术后30 d ET-1、sICAM-1、hs-CRP及TC、LDL-C、TG水平显著降低，NO水平升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组较对照组降低更为显著(t=20.658、2.302、11.123、1.982、5.090、1.625、-6.677，P均<0.05)。见表2。

2.2 不良事件比较 对照组患者发生肝功能损伤3例(5.2%)，轻微出血4例(6.9%)，30天MACE事件2例(3.4%)；治疗组患者发生肝功能损伤3例(5.5%)，轻微出血5例(9.1%)，30天MACE事件2例(3.4%)，与对照组比较差异无统计学意义(χ2=0.008、0.211、0.005，P均>0.05)。

3 讨 论

血小板激活和聚集功能增强在急性心肌梗死斑块破裂后血栓形成过程中起到至关重要的作用。斑块破裂后，内皮下基质(胶原及组织因子) 暴露于血液，诱发血小板黏附、聚集[2，3]。急诊PCI主要通过球囊和/或支架的机械挤压，解除冠状动脉的阻塞和狭窄，使冠状动脉恢复血流。PCI可导致各种围术期事件，例如冠状动脉夹层、主要的冠状动脉或分支血管闭塞、慢血流或无复流、末梢血管栓塞、微血管堵塞等，是影响心肌梗死患者预后的关键问题。上述现象的发生主要与微血管痉挛、栓塞、血管内皮细胞功能受损密切相关[4，5]。目前有多项研究表明AMI患者PCI术后无复流现象和血栓负荷重、多形核白细胞黏、血小板的激活、ET增多等多种因素有关[6～8]。

血管内皮细胞在维持机体内环境的稳定及生命活动正常方面起关键作用[9],血管内皮功能缺陷将会促进动脉粥样硬化斑块的形成[10]。而内皮功能紊乱的主要机制是内皮一氧化氮合酶的稳定性下降[11]。内源性NO可舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖，调节血管的紧张度、血管通透性、抑制血小板聚集和黏附，能在防止血栓形成和血管痉挛等方面发挥重要作用，调节血管生长因子，促进血管新生等[12]。内皮素不仅是一种强有力的缩血管物质, 而且是一个重要的促凝、抗纤溶因子[13]，ET可激活血小板, 增强血小板的聚集、黏附反应, 抑制血管内皮细胞t-PA及PAI的释放。ET-1 的生理作用与 NO 正好相反，在生 物学效应方面二者相互拮抗、相互调节，维持正常 的血管舒缩功能[14]。

CRP可以促进血管局部黏附因子的表达，降低血管内皮一氧化氮的生物利用，激活补体，导致血管炎性反应和血栓形成。有研究表明血清 hs-CRP 水平与冠心病的严重程度密切相关[15]。sICAM-1等黏附分子增加而导致白细胞与内皮细胞的黏附、聚集，是内皮细胞损伤的重要分子机制之一。sICAM-1介导的白细胞黏附可以削弱斑块纤维帽，加大斑块裂隙，促进斑块破裂及血栓形成，还可使白细胞直接浸润心肌细胞，释放细胞毒性物质造成心肌细胞损伤[16]，他汀类药物除了具有调脂作用外，还有以下几个方面：改善血管内皮功能,诱导一氧化氮合成；非特异性抗炎作用：抑制炎性细胞的活化以及泡沫细胞形成，减少内皮细胞黏附因子的表达等，称为他汀的“多效性”[17，18]。有研究发现，他汀可以上调eNOS活性、使NO分泌增多，同时减轻氧化应激，改善血管内皮功能[19，20]。

本研究中AMI患者急诊PCI后血浆ET-1 水平升高和 NO 含量下降，均提示血管内皮细胞受损，血管的舒缩功能障碍，有利于血栓形成和诱发心肌缺血、缺氧的发生。AMI患者血中sICAM-1、hs-CRP水平均显著增高，提示患者炎性反应强烈，内皮功能损害，处于高凝、应激状态，虽然冠状动脉造影显示罪犯血管已恢复血流，但心肌末梢组织不能得到有效灌注，导致出现急性期并发症增多，心脏不良事件发生率高，心脏扩大，远期预后差等后果。本研究发现，20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀均可以显著降低AMI成功施行PCI患者sICAM-1、NO、hs-CRP水平，减轻炎性反应，改善血管内皮功能，而且较大剂量阿托伐他汀可以更大程度上降低上述指标，改善血管内皮功能，降低血脂水平。

表2 2组患者NO、ET、slCAM-1、hs-CRP、血脂变化

注：与术前比较，aP<0.05；与术后1 d比较，bP<0.05;与对照组同时点比较，cP<0.05

2组患者在肝损伤、肌损伤方面无明显差异，提示应用40 mg阿托伐他汀并不增加不良反应，2组患者30 d MACE事件无显著差异，考虑一是样本量较小，二是因为本研究入选患者均是在发病12 h内成功实行PCI术，开通了梗死相关血管。对于在急诊PCI术中应用血栓抽吸导管抽吸血栓后重复造影发现冠状动脉狭窄为临界病变患者，均强化抗凝抗血小板药物治疗，在10 d后均重复冠状动脉造影，依据冠状动脉狭窄情况，必要时行光学相干断层检查观察冠状动脉狭窄情况及斑块性质，来决定是否行支架植入术，一方面可以减少支架植入数量，另一方面也可以指导患者用药。同时也提示对于AMI患者，提示早期识别，尽早开通梗死相关血管，早期给于抗血小板药物及调脂药物对于挽救患者生命、减少近期及远期心脏不良事件至关重要。对于有指南及文献报道推荐更大剂量他汀药物治疗，如80 mg阿托伐他汀能否进一步稳定血管内皮，降低急性冠状动脉综合征患者心血管事件以及患者对于大剂量他汀的耐受性方面还需要进一步研究。

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Effect of high dose atorvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

XIEJinhong,CHENYushan,LUOMinghua,WANGHe,QIUChengjie,DONGWenjie.DepartmentofCardiovascularMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofHenanTCMUniversity,Henan,Zhengzhou450000,China

Correspondingauthor:CHENYushan,E-mail:rain13633711226@126.com

Objective To observe the effects of high dose atorvastatin on enodthelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), soluble intercellular adhesion molecule 1 (slCAM-1) and high sensitive C reactive protein (hs-CRP), blood lipid in acute myocardial infarction (AMI) patients with percutnaeous coronary intervention (PCI).Methods From September 2012 to September 2014, 113 patients with AMI after PCI were randomly divided into control group (58 cases) and treatment group (55 cases), 2 groups were treated with routine anticoagulation, antiplatelet, reverse ventricular remodeling drugs, control group based on the conventional therapy added atorvastatin 20 mg orally, the patients in the treatment group were treated with atorvastatin 40 mg orally on the basis of conventional therapy. 2 groups of patients at the immediate and after 1, 30 d admission, peripheral blood NO, ET-1, slCAM-1, hs-CRP level and blood lipid level were determined. Observed the effect of different doses of atorvastatin on inflammatory markers, endothelial function and blood lipid.Results Compared with before treatment, after 30 d’s treatment, ET-1, slCAM-1, hs-CRP and lipid levels were decreased in both of the 2 groups (P<0.05), level of NO were elevated. And at 30 d’s treatment, these indices in the treatment group were more significant than the control group (P<0.05). No statistically significant differences of adverse reactions were found in the 2 groups (P>0.05).Conclusion Atorvastatin can decrease the inflammatory reaction of reperfusion after PCI in AMI patients, improve endothelial function, high dose of atorvastatin has more obvious effect than the conventional dose and no obvious adverse reaction were found.

Myocardial infarction,acute ;Percutaneous coronary intervention; Endothelial function; Atorvastatin

河南省教育厅科技重点项目(No.14A320051)； 河南省高校科技创新团队(No.13IRTSTHN012)； 郑州市科技 创新团队项目(No.121PCXTD520)

450000 郑州，河南中医学院第一附属医院心脏中心

陈玉善，E-mail:rain13633711226@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.002

2014-12-02)