PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

陈毅鹏 陈小霞

PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

陈毅鹏 陈小霞

目的比较培美曲塞联合顺铂方案(PP方案)与吉西他滨联合顺铂方案(GP方案)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应。方法检索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane协作网、维普、万方、CNKI等中外数据库中PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的相关文献，应用Revman5.2进行数据处理。结果Meta分析结果显示GP方案和PP方案在治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效和1年生存率方面的差异无统计学意义，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。结论GP方案和PP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相近，但PP方案的副作用较GP方案小。

培美曲塞；吉西他滨；顺铂；非小细胞肺癌；Meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1633～1638)

近年来，肺癌的发病率与死亡率明显增高，而晚期 NSCLC大约占非小细胞肺癌患者60%，临床上无法手术治疗，铂类药物联合培美曲塞或吉西他滨是晚期NSCLC患者常见的治疗方案[1-3]。目前，培美曲塞联合铂类方案(PP方案)和吉西他滨联合铂类方案(GP)治疗晚期NSCLC的有效性和安全性尚无定论。本研究对以往发表的PP方案和GP方案治疗晚期NSCLC的文献进行综合分析，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane协作网、维普、万方、CNKI等。检索时间为自建库至2014年12月为止。外文数据库检索词为non-small cell cancer、NSCLC、pemetrexed，gemcitabine，中文数据库检索词为非小细胞肺癌、培美曲塞、吉西他滨，检索范围：全部期刊，查看相关的论著，尽可能检索已经发表的文献。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①必须是随机对照研究；②治疗对象经病理/细胞学检查证实为晚期NSCLC患者；③治疗为培美曲塞联合铂类(PP)方案与吉西他滨联合铂类(GP)方案。排除标准：①原始文献不是随机对照研究；②原始文献治疗方法设计不严谨，如治疗效果评价不清楚等；③重复发表的文献论文。

1.3 文献质量评价与数据提取

采用Jadad评分量表[4]对各独立研究进行方法学质量评估，包括随机方案及其隐匿、盲法水平、退出与失访病例的原因及倒数这3个方面进行评价，0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。由2名评价员按照上述标准对纳入的文献进行评价。当评分有异议时交由第三方仲裁。数据提取的内容有：①一般信息，包括作者、研究时间、题目、出处、近期疗效、药物副作用情况等；②PP方案组和GP方案组人数；③临床有近期疗效的有效率、1年生存期、贫血、恶心、呕吐等作为研究指标，近期疗效的有效率指的是用药2个周期，完全缓解和部分缓解所占的比例。

1.4 数据处理

应用Revman5.2进行数据处理。计数资料采用优势比(OR)作为疗效分析统计量；各效应量以95%可信区间(CI)表示，分析前首先进行同质性分析，若同质性检验结果为P>0.05，认为多个同类型的研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析。若P<0.05，认为研究间存在异质性，对造成异质性的因素进行亚组分析，若两项研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性时，选择随机效应模型[5]。应用漏斗图判断偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况(表1)

在维普数据库、中国知网、万方数据库中分别检索出43篇相关文献，通过阅读题目和摘要、剔除重复发表、初筛后剩余13篇,进一步阅读全文，选择随机对照临床试验，最后有4篇文献[3,6-8]符合纳入标准而进入研究范围。共计510例患者，研究过程中，患者依从性良好，3篇文献得分为3分，1篇文献得分为4分。

表1 纳入Meta分析的各项研究的主要信息

2.2 近期疗效有效率

纳入的4篇文献[3,6-8]报道了近期疗效的有效率，异质性检验结果显示，χ2=0.71，自由度=3，P<0.05,I2=0%,说明研究的资料间不存在异质性，选用固定效应模型进行分析，GP组的有效率为26.83%(66/246)，PP组为33.71%(89/264)，Meta分析结果显示，4项研究的OR,95%可信区间均跨过无效线,即表示GP组和PP组治疗晚期非小细胞肺癌的近期有效率无统计学差异(OR=0.74；95%CI:[0.48,1.04]；P>0.05)。见图1、2。

图1 GP组和PP组近期有效率的Meta分析结果

图2 GP组和PP组近期疗效的漏斗图

2.3 粒细胞减少发生率

有4篇文献[3,6-8]报道了粒细胞减少，异质性检验结果显示，χ2=7.72，自由度=3，P=0.05,I2=61%≥50%,说明研究的资料间存在异质性，选用随机效应模型进行分析，GP组的粒细胞减少发生率为70.73%(174/246)，PP组为53.93%(144/267)，Meta分析结果显示，4项研究的OR,95%可信区间未跨过无效线,即表示GP组和PP组粒细胞减少发生率的差别有统计学意义(OR=2.27；95%CI:[1.14,4.52]；P<0.05)。见图3、4。

图3 GP组和PP组粒细胞发生率的Meta分析结果

图4 GP组和PP组粒细胞发生率的漏斗图

2.4 血小板减少

有3篇文献报道了血小板减少，异质性检验结果显示，χ2=8.48，自由度=2，P=0.01,I2=76%≥50%,说明研究的资料间存在异质性。选用随机效应模型进行分析，GP组的血小板减少发生率为55.67%(108/194)，PP组为23.59%(46/195)。Meta分析结果显示，3项研究的OR,95%可信区间未跨过无效线,即表示GP组和PP组血小板减少发生率的差别有统计学意义(OR=4.31；95%CI:[2.74,4.80]；P<0.05)。见图5、6。

图5 GP组和PP组血小板减少发生率的Meta分析结果

图6 GP组和PP组血小板减少发生率的漏斗图

2.5 恶心呕吐发生率

有3篇文献[3,6-7]报道了恶心呕吐，异质性检验结果显示，χ2=3.46，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,说明研究的资料间具有异质性。选用固定效应模型进行分析，GP组的恶心呕吐发生率为46.39%(90/194)，PP组为49.74%(97/195)。Meta分析结果显示，3项研究的OR,95%可信区间跨过无效线,即表示GP组和PP组恶心呕吐发生率的差别无统计学意义(OR=0.88；95%CI:[0.58,1.34]；P>0.05)。见图7、8。

图7 GP组和PP组恶心呕吐发生率的Meta分析结果

图8 GP组和PP组恶心呕吐发生率的漏斗图

2.6 1年生存率

有3篇文献[3,7-8]报道了1年生存率，异质性检验结果显示，χ2=0.57，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,说明研究的资料间具有同质性。选用固定效应模型进行分析，GP组的1年生存率为59.07%(127/215)，PP组为55.46%(132/238)。Meta分析结果显示，3项研究的OR,95%可信区间跨过无效线,即表示GP组和PP组1年生存率的差别无统计学意义(OR=1.11；95%CI:[0.76,1.62]；P>0.05)。见图9、10。

图9 GP组和PP组1年生存率的Meta分析结果

图10 GP组和PP组1年生存率的漏斗图

3 讨论

Meta分析是用统计学方法对具有相同研究目的的多个独立原始研究结果进行系统的、定量的综合分析，达到增大样本量，提高统计学检验效能，改善对效应量的估计，从而提高结论的可信度，降低研究结果的不一致性，其具有全面、系统、客观、定量的特点[9]。

目前，肺癌已经成为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其发病率呈现持续上升趋势。因为早期缺乏特异性临床表现及受诊断技术的限制，70%～80%的患者确诊时已到晚期,因此找到安全、有效的治疗方案来治疗晚期肺癌已成为肺癌治疗工作者面临的严峻而紧迫的工作任务[3]。自20世纪90年代以来，吉西他滨联合铂类(GP)方案是治疗NSCLC的常见一线方案[10]。吉西他滨，为核苷酸还原酶抑制剂，作用于DNA合成期时的吉西他滨通过核苷酸磷酸化发挥细胞毒性作用，从而抑制细胞DNA的合成，抑制DNA复制和修复[11]，而铂类药物的主要靶点为增殖细胞的DNA。因此，吉西他滨与铂类通过各自不同的药物作用机制，共同抑制DNA修复，从而达到抗肿瘤的目的[12]。培美曲塞是一种新型抗代谢类抗肿瘤药物，美国食品与药品监督管理局于2008年9月30日批准培美曲塞作为局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗药物[13]，其作用机制是能高效抑制叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，如甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)、二氢叶酸还原酶(DHFR) 和胸苷酸合成酶(TS)，从而影响胸腺嘧啶和嘌呤核苷的合成，进而抑制肿瘤细胞DNA合成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[14]。相关研究发现[15-16]，吉西他滨对NSCLC疗效较好，但易导致白细胞和血小板减少，影响临床治疗的推广。培美曲塞联合铂类药物治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[17]表明，培美曲塞联合铂类的不良反应发生率明显较低，培美曲塞联合铂类方案的临床效果是否优于其他抗肿瘤方案，需要更多的循证医学证据。

本研究Meta分析结果显示，PP方案和GP方案在治疗晚期NSCLC的近期疗效和1年生存率方面差异无统计学意义，即两组方案的疗效相似，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。本研究纳入文献量较少，只有4篇，治疗对象只有510例，文献评分较低，血小板减少方面存在发表偏倚、选择偏倚、引用偏倚等。所以，需要进一步开展大样本量、随机双盲的随机对照试验，以便进一步验证PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的综合疗效，为临床应用提供证据。

药物经济学研究发现，PP方案所需费用较高[18-19]，是其他方案的2倍左右，对大部分患者来说，药物费用方面存在较大的经济压力，患者需根据自己身体状况和经济条件选择适合自己的治疗方案。

[1] 殷 柳,刘基巍,郭英昌,等.非小细胞肺癌治疗现状〔J〕.现代肿瘤医学,2010,18(1):185-187.

[2] 岳 顺，张大红，秦晓冰，等.培美曲塞或多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC临床对照研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2012,19(24)：1889-1891.

[3] 胡兴胜，焦顺昌，张树才，等.培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期非小细胞肺癌安全行和有效性的随机对照研究〔J〕.中国肺癌杂志，2012,15(10)：569-575.

[4] 曾宪涛，包翠萍，曹世义,等.Meta分析系列之三：随机对照试验的质量评价工具〔J〕.中国循证心血管医学杂志，2012,4(3):183-185.

[5] 陈富超，时晓亚，李 鹏.多西环素与阿奇霉素随机对照治疗泌尿生殖感染的Meta分析〔J〕.中国医药，2010,5(12):1156-1157.

[6] 张海燕.PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究〔J〕.泰山医学院学报,2011,32(10):761-762.

[7] 徐经芳.培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究〔J〕.现代肿瘤医，2014,22(7)：1572-1574.

[8] 卢路定，韩光明，刘洪波，等.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察〔J〕.现代生物医学进展，2014,14(14)：2719-2724.

[9] 郑明华.Meta分析软件应用与实例解析〔M〕.人民卫生出版社,2013.

[10] 陈 莹,钱晓萍,刘宝瑞.非小细胞肺癌吉西他滨药物耐药相关基因研究进展〔J〕.中国肺癌杂志,2011,14(5):421-428.

[11] Luo Y，Zhang XR.The activity of gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.Chin J Lung Cancer,2001,11(1):74-75.

[12] Jassem J,Krzakkowski M,Roszkowski K,et al.A phase Ⅱ trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer:clinical outcomes and quality of life〔J〕.Lung Cancer,2002,35(1):73-79.

[13] 母连军.培美曲塞获准作为非小细胞肺癌治疗的一线药〔J〕.国外医药抗生素分册,2008,29(6):285-286.

[14] Calvert H.An overview of folate metabolism:Features relevant to the action and toxicities of antifolate agents〔J〕.Semin Oncol,1999,26(2 Suppl 16):3-10.

[15] Oguri T,Achiwa H,Muramatsu H,et al.The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 expression predicts nonresponse to gemcitabine-containing chemotherapy in non-small cell lung cancer〔J〕.Cancer Lett,2007,256(1):112-119.

[16] Toffalorio F,Giovannetti E,De Pas T,et al.Expression of gemcitabine and cisplatin related genes in non-small-cell lung cancer〔J〕.Pharmacogenomics J,2010,10(3):180-190.

[17] Gronbog BH，Bremnes RM，Flotten O，et al.Phase Ⅲ study by the norwegian lung cancer study group:Pemetreced plus carboplatin compared with gencitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(19):3217-3221.

[18] 郑永刚，安爱军，曹晶杰，等.三种非小细胞肺癌二线方案的成本-效果分析〔J〕.中国医学创新，2012,9(29):149-150.

[19] 刘 宝.4种非小细胞肺癌二线药物治疗方案费用比较研究〔J〕.中国药房,2010,21(26):2403-2406.

(编辑：甘 艳)

Meta-analysis of PP and GP Regimen for Advanced Non-small cell Lung Cancer

CHENYipeng，CHENXiaoxia.

Objective To compare the efficacy and toxic reactions of pemetrexed combined with cisplatin (PP) or gemcitabine combined with cisplatin (GP)in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Articles about PP and GP in the treatment of NSCLC were selected from Pubmed,Medline,Embase,Cochrane,VIP,CBM,CNKI.Meta analysis was completed using Revman5.2.Results Meta analysis results showed that there were no significant difference in efficacy of PP and GP in the treatment of NSCLC and 1-year survival rate.In side effects,PP had less blood toxicity in GP.Conclusion PP and GP for NSCLC have similar effect,but PP has less side effects than GP.

Pemetrexed;Pemcitabine;Cisplatin;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Meta analysis

362011 国药控股泉州有限公司(陈毅鹏)；50003 福建中医药大学药学院 (陈小霞)

陈小霞

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.015

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1633-06

2015-02-09

2015-05-28)

StateDrugHoldingsQuanzhouCo.,Ltd,Fuzhou,362011