微粒体环氧化物水解酶(EPHX1)基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的Meta分析

何 立 陈志远 王 敏 蒋冠军 汪志顺 刘修恒

微粒体环氧化物水解酶(EPHX1)基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的Meta分析

何 立 陈志远 王 敏 蒋冠军 汪志顺 刘修恒

目的探讨微粒体环氧化物水解酶(EPHX1)编码基因多态性与泌尿系恶性肿瘤的遗传易感性的关系。方法按照制定的检索策略，检索相关数据库中的文献，获取有关EPHX1基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的病例-对照研究，提取相关数据进行Meta分析。以病例组和对照组基因型分布的比值比(OR)及其95%可信区间(CI)作为效应指标。结果共纳入EPHX1 Y113H 多态位点的6篇文献，累计病例806例，对照1 156例。纳入的结果使用Meta分析显示EPHX1 Y113H 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性无相关性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 多态位点共4篇文献，累计病例491 例，对照760 例。Meta分析显示EPHX1 H139R 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性无相关性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05) ；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。结论EPHX1 Y113H或H139R基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性无明显相关性。

微粒体环氧化物水解酶；EPHX1；泌尿系恶性肿瘤；基因多态性；肿瘤易感性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1621～1624)

泌尿系统恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病，寻找监测、早期诊断及评估预后的肿瘤标志物对泌尿系恶性肿瘤至关重要。众所周知，泌尿系恶性肿瘤的发生、发展是环境因素及遗传易感性等多种因素相互作用的结果。人类微粒体环氧化物水解酶(EPHX1)基因位于常染色体1q42.1上，长约35.48kb，包含9个外显子和8个内含子，编码微粒体环氧化物水解酶，其第3外显子(exon 3)发生T→C转换，使EPHX1 第113位氨基酸由组氨酸(Tyr)转变为精氨酸(His)，第4 外显子(exon 4)发生A→G转换，使EPHX1 第139位氨基酸由组氨酸(His)转变为精氨酸(Arg)[1]，该突变可增加泌尿系恶性肿瘤的易感性[2]。EPHX1 存在于很多组织的内质网中，主要对多环芳香烃类致癌物质起水解解毒作用[3]。目前，有许多研究关EPHX1 Y113H基因多态性或EPHX1 H139R基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的关系，但结果仍不一致。因此，本研究通过Meta分析验证EPHX1 Y113H或H139R基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的关系。

1 材料与方法

1.1 检索方法

使用检索词检索国内外相关数据库，以“microsomal epoxide hydrolase/EPHX1/ mEH”或“微粒体环氧化物水解酶”、“genetic polymorphism”或“基因多态性”、“泌尿系统恶性肿瘤”为检索词在PubMed、CBM、Embase、万方等数据库中进行文献检索。所有检索更新至2014年12月。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①符合EPHX1基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性的论著；②必须关于人类的病例对照研究；③能获取等位基因频率或基因型频率的数据来评估OR值及95%CI；④符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)；⑤相同研究重复发表的仅纳入最近发表或样本量最多的文献。排除标准：①综述或评论类文章；②重复研究；③具有家族血缘关系的肿瘤；④无法计算遗传平衡。

1.3 资料提取

两名研究者根据纳入和排除标准独立地提取数据并最终达成共识。资料提取包括：第一作者姓名、文献发表年份、研究所在国家、研究对象种族、肿瘤类型、病例组和对照组基因型频率、是否进行HWE检验。不同种族可分为亚洲人群和欧美人群。

1.4 统计学分析

应用STATA 12.0软件进行统计分析，基因型或单体型在病例组和对照组中分布的比较用比值比(OR)表示，各研究间异质性差异的判定采用卡方检验。当P<0.05 时，有明显的异质性，则用随机效应模型，否则用固定效应模型[4-5]。结果用OR值和95%CI 表示，以P<0.05为差异有统计学意义，统计检验用双侧检验，异质性检验水准定为P<0.05。漏斗图和Egger检验可评估文献潜在的发表性偏倚，P<0.10时提示有潜在的发表偏倚[6]。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略、纳入及排除标准，最终筛选出符合条件的6篇文献纳入分析[7-12]，包括1660例患者和2440例对照。均为英文文献，其中3个研究分析了亚洲人群[7，10，12]，另外3个研究均分析欧美人群[8，9，11]。见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 Meta分析结果

纳入文献的结果在CC vs TT、CT vs TT、CC/CT vs TT、CC vs CT/TT基因型的比较模型中均无异质性。各遗传模型Meta分析结果显示，EPHX1 Y113H 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤的遗传易感性无相关性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性无相关性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。

2.3 敏感性分析

通过逐一剔除各个研究，合并的OR值及95%CI 在整个人群中并未受到明显的影响。

2.4 文献发表偏倚分析

评估发表偏倚可通过漏斗图和Egger’s检验。漏斗图显示所有研究基本对称，Egger’s检验的结果也显示无明显的发表性偏倚，表明结果可信度相对较高，见图1及图2。

图1 EPHX1 Y113H 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性Meta分析漏斗图(CC vs CT/TT)

图2 EPHX1 H139R 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性Meta分析漏斗图(AG vs AA)

3 讨论

尽管已知泌尿系恶性肿瘤与吸烟、接触芳香胺等因素有关，但仅有小部分暴露于这些危险因素的人会发展为泌尿系恶性肿瘤，提示泌尿系恶性肿瘤可能与人群或个体的肿瘤易感性有关，这成为目前探索泌尿系恶性肿瘤发病机制的突破口。EPHX1是参与Ⅱ相反应的一种重要药物代谢酶，大多数环境致癌物在体内经Ⅰ相代谢酶(如细胞色素P450)的活化产生终致癌物。该酶主要催化终致癌物碳氧三圆环环氧桥结构的开环，水解高度亲电子的环氧化物。环氧化物由于具有高度极性的碳-氧键而高度活化，易与DNA、蛋白质等生物大分子共价结合，形成加合物而导致细胞毒性或遗传物质突变。EPHX1 最典型的底物是多环芳烃及其代谢物，起水解解毒作用。因此，EPHX1活性的改变导致个体对环境中毒物或致癌物的解毒作用不同，从而对肿瘤的易感性不同。

已发表的研究证实，多种肿瘤的易感性与EPHX1活性的改变有关，如结肠直肠癌[13]、食管癌[14]，但没有研究证实EPHX1活性的改变与卵巢癌[15]和肺癌[16]明显相关。部分研究结果显示EPHX1 Y113H 基因多态性或EPHX1 H139R 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性有关，部分研究却显示无关。这种不一致性可能是小样本单一病例对照研究造成的，对此，我们收集大样本研究并进行分析。然而，本篇Meta分析仍具有一定的局限性。比如，对照组没有统一标准，对照组人群中可能存在危险因素最终导致泌尿系恶性肿瘤的发生，并且没有根据性别、年龄、生活方式、环境因素等进一步分层分析。综上所述，本研究表明EPHX1 Y113H 基因多态性或EPHX1 H139R 基因多态性与泌尿系恶性肿瘤易感性之间无关联性。今后尚需大样本、多中心研究进一步证实该结论的可靠性。

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(编辑：吴小红)

The Relationship Between Microsomal Epoxide Hydrolase(EPHX1)Polymorphism and Genetic Susceptibility to Malignant Tumor of Urinary System ：a Meta-analysis

HELi，CHENZhiyuan，WANGMin，etal

Objective To explore the relationship between microsomal epoxide hydrolase(EPHX1) polymorphism and genetic susceptibility to malignant tumor of urinary system .Methods Both English and Chinese language databases were searched for relevant literature on the relationship between EPHX1 polymorphism and malignant tumor of urinary system using a preformulated search strategy.Data on the association were evaluated using odds ratio(ORs) with 95% confidence intervals(CIs).Results 6 studies were included based on the selection criteria，involving 806 cases and 1156 controls examined the EPHX1 polymorphism Y113H.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system by meta-analysis [(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)].A total of 4 studies involving 491 cases and 760 controls examined the EPHX1 polymorphism H139R.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism H139R and susceptibility to malignant tumor of urinary system [(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)].Conclusion There is no correlation between polymorphism of EPHX1 Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system，as well as EPHX1 polymorphism H139R.

Microsomal epoxide hydrolase；EPHX1；Malignant tumor of urinary system；Genetic polymorphism；Cancer susceptibility

430060 武汉大学人民医院

刘修恒

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.012

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1621-04

2014-12-22

2015-04-07)

People’sHospitalofWuhanUniversity，Wuhan，430060