奥沙利铂的不良反应139例临床分析

贾淑薇 董 蕾 贾 辉 薛辉 陈进才 张 娟

(1.西安交通大学医学院，陕西西安710061;2.西安交通大学第二医院，陕西西安71004; 3.解放军323医院，陕西西安10061;4.西安交通大学第一医院，陕西西安710048)

奥沙利铂的不良反应139例临床分析

贾淑薇1，2董 蕾2贾 辉2薛辉3陈进才4张 娟4

(1.西安交通大学医学院，陕西西安710061;2.西安交通大学第二医院，陕西西安71004; 3.解放军323医院，陕西西安10061;4.西安交通大学第一医院，陕西西安710048)

目的探讨奥沙利铂在临床应用中的不良反应。方法收集2009年3月至2014年3月就诊于西安交通大学第一医院、第二医院及解放军323医院2517例胃肠道肿瘤患者中以奥沙利铂为主要化疗方案的临床资料，回顾性分析139例奥沙利铂不良反应的发生情况及临床特征。结果2517例患者中奥沙利铂不良反应139例，发生率为5.52%(139/2517);不良反应主要为消化系统毒性、神经系统毒性、造血系统毒性、骨髓抑制、过敏反应和药物热等，以消化道不良反应所占比例最高，达54.82%，发生的不良反应程度轻，经积极处理均可治愈或好转。奥沙利铂药物引发的不良反应与性别、年龄、原发肿瘤类型以及化疗方案无统计学差异(P＞0.05)。结论奥沙利铂药物引发的不良反应程度轻，与性别、年龄、原发肿瘤类型以及化疗方案无明显相关，积极预防和处理均可治愈或好转，因此在应用奥沙利铂化疗时要密切监测不良反应，及时做好不良反应的预防和处理。

奥沙利铂;不良反应;临床特征

奥沙利铂(oxahplatin，L-OHP)是第三代铂类抗肿瘤药物，相对顺铂、卡铂，其水溶性高、毒副作用低、疗效可靠，与顺铂、卡铂之间不存在交叉耐药现象［1］，在体内及体外均表现出抗肿瘤活性［2］，而且其与5-氟尿嘧啶、伊立替康等抗肿瘤药物存在协同作用［3］。因此在临床上广泛应用于结直肠癌、胃癌、淋巴瘤、卵巢癌等常见恶性肿瘤的治疗［4－5］。在奥沙利铂被越来越广泛应用的同时，其不良反应也越来越常见，正确认识并通过科学的方法控制和降低奥沙利铂不良反应的发生，是临床医师需重视和解决的问题。为探寻奥沙利铂的不良反应发生的临床特征，我们调研了西安交通大学第一医院、第二医院及解放军323医院消化内科及肿瘤科自2009年3月至2014年3月以奥沙利铂为主要化疗方案的2517例胃肠道肿瘤患者，对出现不良反应的139例的临床资料进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象研究对象来自于西安交通大学第一医院、第二医院及解放军323医院消化内科及肿瘤科2009年3月至2014年3月使用奥沙利铂2517人，产生不良反应139例，奥沙利铂不良反应的发生率为5.52%(139/2517);其中男性76例，女性63例，男女之比1.21∶1，平均年龄(46.3±5.2)岁。

1.2 方法139例产生不良反应患者中，38例(27.34%)予“FOLFOX4”化疗方案:奥沙利铂85 mg/m2ingot d1，亚叶酸钙200 mg/m2ivgtt d1，2，氟尿嘧啶400 mg/m2bolus d1，2，600 mg/m2civ d1，2，14d为1个周期;56例(40.29%)予改良的“mFOLFOX6”方案:奥沙利铂85 mg/m2ivgtt d1，亚叶酸钙400 mg/m2ivgtt d1，氟尿嘧啶400 mg/m2bolus d1，1600 mg/m2civ 46h，14d为1个周期;24例(17.27%)予“XELOX”方案:奥沙利铂130 mg/m2ivgtt d1;希罗达1000 mg/m2bid d1～14，21d为1个周期;12例(8.63%)予“POF”方案:紫杉醇135 mg/m2ivgtt d1，奥沙利铂85 mg/m2ivgtt d1，亚叶酸钙400 mg/m2ivgtt d1，氟尿嘧啶240 mg/m2civ 46h，14d为1个周期;9例(6.47%)予“紫杉醇+奥沙利铂”方案(PTX+OXA):紫杉醇135 mg/m2ivgtt d1，奥沙利铂135 mg/m2ivgtt d1，21d为1个周期。治疗周期数为3～12个，中位周期数为8个。化疗前后均常规进行血常规、肝肾功能、心电图等检查，治疗前给予基线影像学检查，针对评价病灶的定期复查。

1.3 评价标准药物不良反应按NCI常见急性、亚急性毒性分级标准进行判定。

1.4 统计学分析采用SPSS15.0统计软件对数据进行录入和分析，患者的临床特征采用卡方检验或t检验，不良反应发生的影响因素采用logistic回归进行分析。以P≤0.05为具有显著性差异。

2 结果

2.1 发生奥沙利铂不良反应患者的一般情况男性76例，女性62例，男女之比1.23∶1，男性多于女性。发生不良反应的患者中最小32岁，最大78岁，发生不良反应患者的性别与年龄分布见表1。

表1 发生奥沙利铂不良反应的患者性别与年龄分布

2.2 发生奥沙利铂不良反应累及的系统及临床表现发生不良反应的139例患者中，消化系统症状91例，占54.82%;神经系统症状38例，占22.89 %;造血系统症状28例，占16.87%;过敏反应6例，占3.61%;其他系统症状3例，占1.81%，(各系统症状部分患者有重叠现象)。见表2。具体不良反应表现见表3。

2.3 发生奥沙利铂不良反应患者的转归情况139例发生不良反应的患者经过对症治疗后，所有发生不良反应的患者均治愈或好转，无死亡病例，见表4。

表2 发生奥沙利铂不良反应累及器官或系统及临床表现

表3 奥沙利铂的不良反应表现

表4 发生奥沙利铂不良反应患者的转归情况

2.4 奥沙利铂不良反应影响因素分析在2517例胃肠道肿瘤患者中，男性1378例，女性1139例，胃癌患者927例，结肠癌696例，直肠癌897例，行FOLFOX4方案695例，mFOLFOX6方案1039例，XELOX方案408例，POF方案215例，PTX+OXA方案160例。发生不良反应的139例中，男性76例，女性63例。不同性别、不同年龄段、不同原发肿瘤类型以及不同化疗方案不良反应的发生率比较无统计学差异(P＞0.05)，见表5～8。

表5 不同性别不良反应的发生率比较

表6 不同年龄段不良反应的发生率比较

表7 不同原发肿瘤类型不良反应的发生率比较

表8 不同化疗方案不良反应的发生率比较

3 讨论

奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP，OXA)，又名草酸铂，是第三代铂类制剂，它的分子结构中以1，2-二氨环己烷基团(DACH)取代了顺铂结果中的氨基，因而有了比顺铂更强的细胞毒作用。临床研究证实［4－5］，奥沙利铂抗瘤谱广，与顺铂、卡铂无交叉耐药，正广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗，尤其是在胃肠道肿瘤治疗中与氟尿嘧啶类药物(如5-Fu)和亚叶酸类药物［甲酰四氢叶酸(LV)］联合使用，有显著疗效。

文献报道奥沙利铂的不良反应包括肿瘤化疗药物的常见的副作用，如胃肠道反应(主要表现为恶心、呕吐和腹泻)、轻度的骨髓抑制反应(很少达到I、Ⅱ度)、药物热以及过敏反应等，其次是为肝脏损伤、神经毒性反应［6－7］，本次研究结果与此类似，具体阐述如下。

3.1 消化系统铂类药物产生消化道反应可能与刺激原因与抑制增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有关［8］，其主要表现为恶心、呕吐、腹泻和腹痛等。本组2517例胃肠道患者中发生不良反应的139例，以消化系统症状为主要不良反应91例，占54.82%;其中腹泻25例(0.99%)、便秘11例(0.44%)、口腔黏膜炎3例(0.12%)、上腹部胀痛8例(0.32%)，发生的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度;恶心和/或呕吐84例(3.34%)，其中Ⅰ～Ⅱ度83例(3.30%)，Ⅲ度1例(0.04%)。本组研究消化道不良反应发生率为3.61%(91/2517)，胃肠反应较少，程度较轻，经对症治疗均可控制。在化疗前给予预防性药物［9］，如地塞米松、异丙嗪、甲氧氯普胺、格拉司琼和盐酸洛哌丁胺等，可以有效减轻不良反应。3.2血液系统临床研究显示［10］奥沙利铂具有一定的血液毒性，主要表现为贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等，多为I～II级，有时可达III～IV级。本组发生造血系统症状不良反应28例，占16.87%;白细胞减少21例(0.83%)，其中Ⅰ～Ⅱ度19例(0.76%)，Ⅲ度2例(0.08%);血小板减少9例(0.36%)，均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症治疗均未影响化疗疗程的顺利进行。

3.3 神经系统神经系统不良反应为奥沙利铂较为特征的一个不良反应［11］。其主要表现为急性神经毒性和慢性神经毒性。前者在用药后较快出现的短暂症状;后者在多周期用药后出现剂量累积性慢性症状。本组发生神经系统不良反应症状38例，发生率1.51%(38/2517)，占本次发生不良反应症状的22.89%;均为Ⅰ～Ⅱ度，均为慢性神经毒性反应，多在化疗第4～6周期出现。

3.4 过敏反应本组过敏反应6例，占3.61%;其中Ⅰ～Ⅱ度5例(0.20%)，Ⅲ度1例(0.04%)。有1例患者10 min后患者出现胸闷、心悸，面部发红，继而全身散在红斑，四肢肿胀麻木、酸痛，测血压88/38mmHg，即停药，给予抗过敏对症治疗，20 min后上述症状消失。因此使用奥沙利铂前应详细询问患者药物过敏史，用药中密切观察，避免发生严重后果［12］。一旦发生过敏，根据反应的程度选择抗过敏药或停止输液。

3.5 肝肾脏功能异常本组发生肝功能异常11例(0.44%)，肾功能异常1例，肝肾损伤轻微，停药后恢复，均未影响化疗疗程。Legalli Ciern等［13］发现奥沙利铂对兔肾近曲小管上皮细胞有明显的毒性，这可能与奥沙利铂干扰谷胱甘肽介导的抗氧化过程有关。临床应用未发现明显的肾毒性。

3.6 其他药物热。本组3例发生药物热，占1.81%，不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，主要表现为寒战、发热，体温达38.5～39.3℃，无皮疹，胸闷、气急，停药后，体温逐渐下降，二次用药，均出现上述反应。研究认为［14］出现药物热，可能与IL-6、肿瘤坏死因子α及患者的体质有关。

综上所述，奥沙利铂作为一种有效的抗肿瘤药物其安全性较高，不良反应程度较轻。本研究显示，2517例以奥沙利铂为主要化疗方案的消化道肿瘤患者中发生不良反应共139例，不良反应率为5.51%(139/2517)，男、女性比为1.23∶1，使用期间观察到的最常见的不良反应为胃肠道、血液系统及神经系统反应，罕见的为过敏反应、肝肾功异常和药物热。其中以消化道不良反应所占比例为最高，达54.82%。不同联合方案不良反应的发生率相似，无统计学差异(P＞0.05)，且性别、年龄、原发肿瘤类型等因素无明显相关。总体上患者应用奥沙利铂为主的化疗耐受性良好，出现不良反应相对较少，化疗前采取预防措施能有效减轻各种毒性作用。积极预防和处理均可治愈或好转，因此在应用奥沙利铂化疗时要密切监测不良反应，及时做好不良反应的预防和处理。

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Analysis of oxaliplatin in 139 cases of adverse reactions

JIA Shu-wei1，2DONG Lei2JIA Hui2XUE Hui3CHEN Jin-cai4ZHANG Juan4
(1.Medical College of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710061;2.The Second Hospital of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710004; 3.The 323 Hospital of PLA，Xi＇an 710061;4.The First Hospital of Xi＇an Jiao Tong University，Xi＇an 710048，China)

Objective:To explore the adverse reactions of oxaliplatin in clinical application.Methods:2517 cases of patients with gastrointestinal cancer therapy with oxaliplatin From March 2009 to March 2014 were used as the main clinical data，and the occurrence and clinical characteristics of the retrospective analysis of 139 cases of adverse reactions of oxaliplatin were made.Results:In 2517 cases，139 cases of patients had adverse reactions of oxaliplatin with the incidence rate at 5.52%(139/2517);adverse reactions included gastrointestinal toxicity，neurotoxicity，hematopoietic toxicity，bone marrow suppression，allergic reactions and drug fever，with adverse reaction of close digestive tract being the most high，up to 54.82%，the degree of adverse reaction was light，and adverse reaction was cured or improved after active treatment;there was no statistical difference in oxaliplatin induced by drug adverse reaction and sex，age，type of primary tumor and chemotherapy(P＞0.05).Conclusion:It is important to monitor adverse reactions in the application of oxaliplatin chemotherapy，so that prevention and treatment are done in a timely manner for adverse reaction.

oxaliplatin;adverse reactions;clinical characteristics

R979.1

A

1004-7115(2015)05-0506-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.05.008

2015-01-17)

贾淑薇(1979－)，女，硕士研究生，主治医师，研究方向:消化道肿瘤。

董蕾(1955－)，男，医学博士，主任医师，主要从事消化道运动与相关疾病及消化道肿瘤等方面的研究。