老年慢性心力衰竭患者血浆NT⁃proBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2变化的研究

方放 黄方 张瑗 钱晓明

老年慢性心力衰竭患者血浆NT⁃proBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2变化的研究

方放 黄方 张瑗 钱晓明

目的 探讨老年慢性充血性心力衰竭（CHF）患者治疗前后血浆氮末端脑钠肽前体（NT⁃ProBNP）、尾加压素Ⅱ（U⁃Ⅱ）和尿水通道蛋白2（AQP⁃2）的变化及临床意义。 方法 将2012年1月至2014年1月在我院住院的老年CHF患者230例做为观察组，其中纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级62例、Ⅲ级76例、Ⅳ级92例，另设同期健康体检者100例作为对照组，检测治疗前后血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2的含量，比较治疗前后及2组间水平变化及其相互关系。 结果 老年CHF患者治疗前血浆NT⁃ProBNP水平显著高于对照组，不同心功能等级患者NT⁃ProBNP均较对照组增高，与CHF心功能等级呈正相关（P＜0.01）；治疗后血浆NT⁃ProBNP水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。老年CHF患者治疗前血浆U⁃Ⅱ水平明显低于对照组，不同心功能等级U⁃Ⅱ值均低于对照组，与CHF心功能等级呈负相关（P＜0.01）；治疗后与治疗前相比血浆U⁃Ⅱ水平明显升高（P＜0.01）。老年CHF患者治疗前后尿AQP⁃2水平及变化趋势与血浆NT⁃ProBNP变化趋势一致（P＜0.01）。血浆NT⁃ProBNP水平与血浆U⁃Ⅱ水平呈负相关，与尿AQP⁃2呈正相关（P＜0.01）。 结论 血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2与心功能等级相关，在CHF的发生发展中发挥着重要作用。

充血性心力衰竭；氮末端脑钠肽前体；尾加压素Ⅱ；水通道蛋白2

慢性充血性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末期临床综合征，有多种因素参与其病理生理过程，以心室重构为主要表现。CHF的病理生理过程包含复杂的神经内分泌的激活，因此治疗已从过去增强心肌细胞收缩力为主的模式转变为目前以阻断神经内分泌的过度激活、改善心肌重构为主的生物学治疗模式［1］。我们在前期研究中发现，老年CHF患者心功能分级与尿水通道蛋白2（AQP⁃2）水平正相关，与血浆尾加压素（U⁃Ⅱ）水平负相关，血浆U⁃Ⅱ与尿AQP⁃2之间呈负相关［2］。本研究通过测定不同心功能分级的老年CHF患者治疗前后血浆U⁃Ⅱ、尿AQP⁃2和血浆氮末端脑钠肽前体（N⁃terminal pro⁃brain natriuretic peptide，NT⁃proBNP）水平，探讨它们在老年CHF患者治疗前后的变化，并比较其相互关系，初步评价血浆U⁃Ⅱ、尿AQP⁃2和血浆NT⁃proBNP在老年CHF患者中的诊断价值及其用于评价老年CHF治疗的疗效观察价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月至2014年1月我院住院诊治CHF患者230例，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，诊断均符合中华医学会心血管病学分会2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》的诊断标准［3］；男167例，女63例，年龄60～84岁，平均（67.8±12.7）岁。NYHA心功能分级Ⅱ级组62例，Ⅲ级组76例，Ⅳ级组92例，对照组选取同期健康体检者100例，男72例，女28例，年龄60～83岁，平均（67.2± 12.8）岁，年龄、性别与CHF病例组差异无统计学意义（P＞0.05）。所有入选病例均排除重症肺部感染、肝肾功能不全、急性心肌梗死、晚期肿瘤、严重贫血、糖尿病及近期发生脑卒中的患者。

1.2 治疗方法 所有入选患者入院后按指南进行标准化治疗，常规使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），并酌情使用硝酸酯类、洋地黄类、β⁃受体阻滞剂、心脉隆注射液等药物［4］。

1.3 指标测定 所有入选患者，于治疗前后清晨空腹采静脉血5 ml，10%EDTA⁃2Na和抑肽酶抗凝，4℃、3000 r／min离心15 min，留取血浆后置于－80℃待检。入院次日空腹晨尿15 ml，4℃、3000 r／min离心15 min，取上层尿液5 ml置于－80℃待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ABC⁃ELISA法）测定人血浆U⁃Ⅱ及尿液AQP⁃2水平，采用多功能免疫检测仪测定血浆NT⁃proBNP水平，均严格按照试剂盒说明书进行操作［2，4］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（¯x±s）表示，2组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，计量资料的相关分析采用Pearson相关分析，等级资料的相关分析采用Spearman秩相关，比较分析采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2的含量比较 与对照组比较，不同心功能等级CHF患者NT⁃ProBNP水平均显著高于对照组（P＜0.01）。不同心功能等级U⁃Ⅱ值均低于对照组（P＜0.01）；不同心功能等级尿AQP⁃2均高于对照组（P＜0.01）。见表1。

2.2 心功能分级、NT⁃ProBNP、AQP⁃2和U⁃Ⅱ之间的相关性 老年CHF患者治疗前血浆NT⁃ProBNP水平随心功能等级增加而升高，与CHF心功能等级呈正相关（P＜0.01）；老年CHF患者治疗前血浆U⁃Ⅱ水平随心功能等级增加而逐步降低，其与CHF心功能等级呈负相关（P＜0.01）；老年CHF患者治疗前尿AQP⁃2水平随心功能等级增加而逐步升高，与CHF心功能等级呈正相关（P＜0.01）；血浆NT⁃ProBNP水平与血浆U⁃Ⅱ水平呈负相关（r＝－0.478，P＜0.01），与尿AQP⁃2呈正相关（r＝0.853，P＜0.01），血浆U⁃Ⅱ水平与尿AQP⁃2呈负相关（r＝－0.361，P＜0.01）。

表1 各组治疗前血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2水平的比较（¯x±s）

2.3 老年CHF患者治疗前后血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2的含量变化 治疗后患者心功能等级明显好转，其中心功能Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级分别为91例、66例、57例和16例，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，CHF患者治疗后各组血浆NT⁃ProBNP水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后血浆U⁃Ⅱ水平均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；尿AQP⁃2水平与治疗前相比均明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 CHF患者治疗前后血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2的变化（¯x±s）

3 讨论

CHF是大多数心血管疾病的终末阶段，是老年患者住院及死亡的主要原因之一。随着社会的老龄化，CHF的发病率逐年升高，其预后差，死亡率不低于某些恶性肿瘤［4］；因此，对其疾病的发生发展机制的认识及治疗过程中有效观察指标的研究显得尤为重要。

脑钠肽（BNP）在心力衰竭的诊断、鉴别诊断和评价治疗效果和预后方面有重要价值，研究提示老年危重症患者BNP水平与APACHEⅡ评分呈正相关，其在CHF诊治过程中的作用已得到公认［5］。NT⁃proBNP与BNP具有同源性，在心脏压力或容量负荷增加导致心室壁张力升高时由心室大量分泌，其分子量较BNP更大，半衰期更长，更容易检测，因此在CHF诊断中更具优势。既往研究提示CHF患者的血浆NT⁃proBNP浓度升高，且其升高幅度与心力衰竭严重程度正相关［6］；另有研究提示，动态观察CHF治疗过程中的血浆NT⁃proBNP含量来指导心力衰竭的治疗可降低全因死亡率和因心力衰竭恶化的再住院率［4，7］。本研究提示，老年CHF患者治疗前平均血浆NT⁃ProBNP水平较对照组明显升高，不同心功能等级CHF患者血浆NT⁃ProBNP水平与心功能等级呈正相关；经有效治疗后，CHF患者血浆NT⁃ProBNP含量下降。本研究结果与前期报道一致，提示血浆NT⁃ProBNP含量可用于老年CHF患者病情评估及疗效评价。

U⁃Ⅱ是在硬骨鱼的脊髓尾部神经内分泌系统分离出的一种生长抑素环肽，人类U⁃Ⅱ是由其前体水解形成的唯一具有生物活性的11个氨基酸残基组成的神经肽，是目前发现的最强缩血管物质，它在心力衰竭的发生发展过程中起重要作用，但其在CHF患者血浆中的变化趋势未得到一致认可［2］；我们前期研究发现，CHF患者的血浆U⁃Ⅱ浓度较对照组降低，且与心功能等级呈负相关［2］。本文报道与我们前期研究结果一致，并进一步发现经有效治疗后与治疗前相比血浆U⁃Ⅱ水平明显升高；本研究结果与宋爱新［8］研究结果一致，而与另一些报道相反［9］，提示U⁃Ⅱ在CHF中的作用值得进一步研究。AQP⁃2位于肾脏集合管主细胞管腔侧和靠近管腔侧的囊泡内，是血管加压素依赖性水通道，是调节CHF患者水钠代谢的关键靶蛋白。我们前期研究发现，CHF组尿AQP⁃2水平较对照组高，且随着心功能等级的增加而升高［2］。进一步研究发现CHF患者经有效治疗后，尿AQP⁃2水平下降。我们对于老年CHF患者治疗前后的血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2水平的研究提示，3者均参与了心力衰竭的发生发展过程，其在有效治疗后的变化提示3者可用于CHF患者疗效的评价，在治疗过程中的动态监测有助于及时调整治疗。

另外，我们前期研究发现CHF患者心功能等级与血浆U⁃Ⅱ水平呈负相关，与尿AQP⁃2水平呈正相关，血浆U⁃Ⅱ与尿AQP⁃2之间呈负相关［2］。本组研究进一步支持我们的前期结果，并进一步发现血浆NT⁃ProBNP水平与血浆U⁃Ⅱ水平呈负相关，血浆NT⁃ProBNP水平与尿AQP⁃2呈正相关，血浆U⁃Ⅱ水平与尿AQP⁃2呈负相关，提示心力衰竭时不同器官来源的多种因子均出现变化，特别是AQP⁃2位于肾脏集合管主细胞管腔侧和靠近管腔侧的囊泡内，考虑为心力衰竭患者已合并肾脏功能不全所致，而肾功能正常患者的肾功能损害危险度也较对照组增加，但其明确机制仍需进一步研究。综上所述，血浆NT⁃ProBNP、U⁃Ⅱ和尿AQP⁃2与心功能等级相关，在CHF的发生发展的病理生理过程中发挥着重要作用，各种因子互相影响的明确机制及它们在CHF发生发展中的作用仍需进一步研究。另外，CHF的病理生理过程由多种因素参与，单独指标不能完全反映疾病的进展及转归，多种标记物的检测更有助于其诊治。

［1］ 吴学思，胡大一.重视对慢性心力衰竭的药物规范治疗［J］.中华心血管病杂志，2011，39（1）：24⁃25.

［2］ 方放，黄方，张瑗，等.老年慢性心力衰竭患者血浆尾加压素Ⅱ与尿水通道蛋白⁃2关系的研究［J］.实用老年医学，2014，28（4）：308⁃310.

［3］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35（12）：32⁃44.

［4］ 黄方，张瑗，方放，等.心脉隆注射液治疗住院高龄慢性心力衰竭患者的临床疗效观察［J］.中国全科医学，2013，16（3）：329⁃331.

［5］ 顾永辉，程惠，邓晓静，等.老年危重症患者BNP水平与APACHEⅡ评分的相关性及与预后的关系［J］.实用老年医学，2014，28（9）：745⁃747.

［6］ Toufan M，Namdar H，Abbasnezhad M，et al.Diagnostic values of plasma，fresh and frozen urine nt⁃probnp in heart failure patients［J］.J Cardiovasc Thorac Res，2014，6（2）：111⁃115.

［7］ 黄俊.慢性心力衰竭诊断与治疗2012：现状和进步［J］.心血管病学进展，2012，33（1）：1⁃5.

［8］ 宋爱新.慢性心力衰竭患者血浆尾加压素Ⅱ水平变化及其与NT⁃proBNP的关系探讨［D］.郑州：郑州大学，2010：9⁃14.

［9］ 李文霞，许云，皇甫卫忠.左西孟旦注射液对慢性心力衰竭患者血浆NT⁃proBNP、尾加压素水平的影响［J］.疑难病杂志，2012，11（8）：583⁃585.

Levels of plasma NT⁃proBNP，UrotensinⅡand Urine aquaporin 2 in elderly patients with chronic heart failure

FANG Fang，QIAN Xiao⁃ming．
School of Medicine，Nanjing University，Nanjing 21008，China；HUANG Fang，ZHANG Yuan．The Second Department of Geriatrics，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，China

Objective To investigate the levels of plasma N⁃terminal pro⁃brain natriuretic peptide（NT⁃proBNP），urotensinⅡ（U⁃Ⅱ）and urine aquaporin 2（AQP⁃2）of elderly patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment. Methods 230 hospitalized CHF patients from January 2012 to January 2014 in Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region were analyzed.According to classification of function capacity of the NYHA，the cardiac functional grading of the patients were gradeⅡ（62 cases），gradeⅢ（76 cases）and gradeⅣ（92 cases）.Meanwhile，100 healthy controls were enrolled.The levels of plasma NT⁃proBNP，U⁃Ⅱand urine AQP⁃2 were tested and compared. Results Before treatment，compared with the healthy control，plasma NT⁃ProBNP in CHF patients was significantly higher（P＜0.01）.NT⁃ProBNP significantly increased in different CHF grades，and were positively correlated with heart function clas⁃sification（P＜0.01）.After treatment，plasma NT⁃ProBNP level was significantly decreased（P＜0.01）.Plasma U⁃Ⅱin CHF patients was significantly lower than that in healthy controls and was negatively correlated with heart function classifi⁃cation（P＜0.01）.After treatment，the plasma U⁃Ⅱof the CHF patients was significantly increased（P＜0.01）.Urine AQP⁃2 showed the same trend with plasma NT⁃ProBNP in the patients.Plasma NT⁃ProBNP was negatively correlated with U⁃Ⅱand positively correlated with urine AQP⁃2（P＜0.01）. Conclusions Plasma NT⁃proBNP，U⁃Ⅱand urine AQP⁃2 are corresponding with heart function classification，which may play an important role in the development of CHF.

chronic heart failure；N⁃terminal pro⁃brain natriuretic peptide；urotensinⅡ；aquaporin 2

R 541.6

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.012

2014⁃09⁃28）

210008江苏省南京市，南京大学医学院临床学院（方放，钱晓明）；210002江苏省南京市，中国人民解放军南京军区南京总医院干部病房二科（黄方，张瑗）

钱晓明，Email：qxm1954＠163.com