全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病血清血脂变化规律的研究

张贺洋，于锦香，颜晓菁，张 蕊，高 然，王 玥，俞钦川，李 艳

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病血清血脂变化规律的研究

张贺洋，于锦香，颜晓菁，张 蕊，高 然，王 玥，俞钦川，李 艳*

目的 探讨全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)过程中血清血脂的变化规律。方法 回顾分析经全反式维甲酸联合三氧化二砷诱导完全缓解后，两种药物联合巩固治疗2个周期的急性早幼粒细胞白血病住院患者49例。分别于治疗前、完全缓解后(CR)、联合用药巩固治疗第1个周期结束及第2周期结束，检测血清血脂指标-血清三酰甘油(TG)、血清总胆固醇(TC)。并对血脂指标进行统计学分析。结果 经ATRA联合ATO治疗完全缓解后，患者血脂与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。完全缓解后巩固治疗1个周期，血清TG及TC 水平升高(P<0.05)。完全缓解后巩固治疗2个周期，分别与治疗前、完全缓解后及巩固治疗1个周期比较，血清TG及TC升高(P<0.01)。结论 APL患者经ATRA联合ATO治疗会导致血脂升高。

急性早幼粒细胞白血病;全反式维甲酸;三氧化二砷;血脂异常

0 引言

急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病，发病率占AML的10%左右。95%以上的APL患者具有特征性细胞遗传学异常t(15∶17)，形成早幼粒细胞白血病/维甲酸受体a融合基因，即PML/RARa。APL因其起病急，病情重，有明显出血倾向的特点，曾是一种凶险的急性髓系白血病。ATRA和ATO作为目前治疗APL最有效的药物，通过作用于PML/RARa融合基因，使APL的预后明显改善，CR率已经达到90%左右[1]，多数患者有望治愈。在临床应用ATRA联合ATO治疗APL中,常见不良反应有皮肤干燥、头痛、恶心、肝功异常，严重者出现维甲酸综合征[2]。然而血脂异常在ATRA联合ATO治疗APL中研究甚少。本研究回顾49例经ATRA联合ATO诱导完全缓解后，经两药维持治疗2个周期患者的血脂指标，分析血脂变化规律，初步探讨ATRA及ATO对血脂影响的可能机制。

1 资料与方法

1.1 资料 49例患者为我院血液科2011年2月至2014年3月经全反式维甲酸联合三氧化二砷诱导完全化解后两种药物联合巩固治疗2个周期的急性早幼粒细胞白血病住院患者，其中男27例，女22例，年龄22～57岁，中位年龄42岁。患者无家族性高脂血症，治疗期间无特殊高脂肪、高营养饮食及应用影响脂代谢的药物。治疗过程中，每个治疗周期均进行骨髓细胞形态学及融合基因检测，如出现死亡或疾病复发则排除该病例。APL的诊断、完全缓解及复发标准参照急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南(2011年版)。

1.2 治疗方案 确诊APL给予口服ATRA,10 mg/(m2· d)联合ATO,0.16 mg/(kg·d)静脉滴注双诱导治疗，对症输注血小板及血浆补充凝血因子防治出血，输注红细胞纠正贫血，对症抗感染支持治疗。如果外周血白细胞大于10×109/L或升高大于就诊时3倍，给予口服羟基脲或静点柔红霉素，直至外周血及骨髓完全缓解。缓解后以下述给药方案为一个维持治疗周期:ATRA 10 mg/(m2·d)×14 d,间歇14 d;ATO 0.16 mg/(kg·d)×14 d。

1.3 试剂和材料 全反式维甲酸产自山东良福制药有限公司，三氧化二砷产自北京双鹭药业股份有限公司。血脂检测仪器为日本日立公司7600210全自动生化分析仪及配套定标液、质控物和试剂。

1.4 检测方法和指标 患者禁食12～14 h后,于次日清晨采血3 mL送实验室测血清总胆固醇(TC)、血清三酰甘油(TG),同时测定患者身高及体重,计算体重指数(BMI)。采血及测量时机分别为初次诊断、完全缓解及完全缓解后经ATRA联合ATO巩固治疗1、2个周期后。参考值：TG 0.00～1.71 mmol/L，TC 0.00～5.72 mmol/L，BMI 18.5～23.9 kg/m2。

1.5 统计学处理 采用SPSS 10.0统计软件，单因素方差分析，组间比较采用LSDt检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

完全缓解后，TG、TC与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；维持治疗1个周期后，患者TG、TC较治疗前及完全缓解后升高(P<0.05)；维持治疗2个周期后，患者TG、TC较前3个时间点均升高(P<0.01)。见表1。

3 讨论

ATRA和ATO作为目前治疗APL最有效的药物，引起的不良反应也逐渐引起重视。常见不良反应有皮肤干燥、头痛、恶心、肝功异常，严重者出现维甲酸综合征。部分患者出现食欲减退、恶心、呕吐、肌肉酸痛、感觉减退、水肿、心悸、I度-AVB、Q-T间期延长[3]。罕见不良反应有急性胰腺炎、高钙血症、男子不育、骨髓纤维化、骨髓坏死、血栓栓塞、肌炎和Sweet综合征等[4-5]。本研究结果显示，随着ATRA联合ATO治疗时间的延长，患者血清TG及TC逐渐升高，但BMI未见明显变化。目前ATRA及ATO引起血脂异常的机制尚不清楚。

表1 治疗前后TC、TG及BMI比较(n=49)

注：*与治疗前、完全缓解、维持治疗1个周期比较，P<0.01

有报道，ATRA可引起高三酰甘油血症，同时推测ATRA引起高脂血症的可能机制，除与ATRA刺激肝脏，使TC、TG合成增加外，还与载脂蛋白组分的比例失调有关[6]。国内顾伟英等[7]报道，72例APL患者经ATRA治疗2周后，其TG水平升高，NB4细胞及NB4细胞在ATRA作用后培养液中TG较对照组明显升高。考虑ATRA治疗APL过程中引起高三酰甘油血症，可能与APL细胞代谢有关。

三氧化二砷静脉给药组织分布广，停药时检测组织中砷含量由高到低依次为皮肤、卵巢、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉组织等。除了多角质组织如：皮肤、毛发，指甲等，大部分组织可迅速将砷清除，少部分在骨骼、牙齿蓄积。砷在人体内由肝脏代谢，经肾脏以尿液排出。砷代谢十分复杂，在人体内有2条主要的代谢途径：①五价砷还原为三价砷；②利用S-腺苷甲硫氨酸为供者，还原性谷胱甘肽为辅因子，通过氧化甲基化反应，使三价砷转化为甲基产物[8]。有研究表明，血脂异常与DNA氧化损伤有关。砷在机体发生甲基化为主的生物转化过程，需要消耗大量的甲基供体，致使因甲基供体不足而难以及时清理体内的自由基，使机体长期处于氧化应激状态，影响细胞膜脂质双层及DNA的正常甲基化过程，引起DNA氧化损伤。8-羟基脱氧尿苷/肌酐(8-OHdG/Cr)是DNA氧化损伤的关键指标。研究显示，长期砷暴露高血脂的人群的尿8-OHdG/Cr水平显著升高。其DNA氧化损伤程度加剧，表明砷剂引起血脂异常可能与机体的氧化应激状态有关[9]。

APL是一种有望治愈的急性白血病，患者远期血脂问题值得注意[10]。目前单独应用ATRA或ATO治疗APL均有导致血脂升高的报道，但机制不十分清楚。可能与药物刺激肝脏、APL细胞代谢及砷在体内氧化应激相关。本研究中，随着药物联合应用时间延长，患者逐渐出现血脂异常，两药之间是否存在共同引起血脂异常的机制有待进一步研究。血脂异常是中国人群缺血性心血管病发病的独立危险因素[11-15]。高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病[16]。最近完成的几项大规模临床试验结果显示，降低血脂可以使各种心血管事件，如心肌梗死，脑血管意外等的危险性降低高达30%。其中心肌梗死危险性下降高达62%[17-18]。在应用ATRA及ATO治疗APL过程中需监测血脂，对于血脂升高患者需进行生活方式干预，必要时给予药物治疗。他汀类药物是可以显著改善患者预后的调脂药物。若TG严重升高，为降低胰腺炎风险，可首选贝特类或烟酸类药物治疗[19]。

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Research on the changes of serum lipid of acute promyelocytic leukemia treated by all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide

ZHANG He-yang,YU Jin-xiang,YAN Xiao-jing，ZHANG Rui,GAO Ran,WANG Yue,YU Qin-chuan,LI Yan*

(The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001,China)

Objective To explore the changes of serum lipid of acute promyelocytic leukemia (APL) treated by all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide.Methods 49 hospitalized patients with acute promyelocytic leukemia who attained complete remission by using all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide and then consolidated for two cycles were retrospectively analyzed.The index of serum lipid(serum triglycerides,serum total cholesterol) were detected and statistical analysis was performed respectively before treatment,after complete remission (CR),at the end of the first and second cycle of combination consolidation treatment.Results After complete remission, no significant change was observed in the indexes of serum lipid (P>0.05). At the end of the first cycle of combination consolidation treatment, the serum triglyceride and cholesterol increased (P<0.05); and the indexes continued to raise at the end of the second cycle of treatment (P<0.01).Conclusion Patients with APL treated by ATRA combined with ATO can lead to elevated blood lipids.

Acute promyelocytic leukemia; All-trans retinoic acid; Arsenic trioxide; Dyslipidemia

2014-08-25

中国医科大学附属第一医院血液科,沈阳 110001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504011