冻干重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的疗效观察

周建伟 赵军 车向京 张瑞刚 赵勇 燕子安

冻干重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的疗效观察

周建伟 赵军 车向京 张瑞刚 赵勇 燕子安

目的 观察冻干重组人脑利钠肽(rhBNP)联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的疗效及安全性。 方法 采用随机数字表法将70例重症肺心病心力衰竭患者,分为治疗组(35例)和对照组(35例),对照组给予常规治疗,治疗组在常规治疗基础上加用冻干rhBNP联合低分子肝素钙治疗。观察2组患者呼吸困难的程度、浮肿情况、肺部啰音、肝脏情况、24 h尿量、心率、右心室舒张末内径(RVEDD)、肺动脉压力(PAP)、左室射血分数(LVEF)、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、D-二聚体及纤维蛋白原(FIB)等。 结果 治疗后对照组治疗有效率为80.0%,治疗组为91.4%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后,患者呼吸困难明显减轻,浮肿消退、肺部啰音减少>80%、肝脏回缩、24 h尿量增多、心率下降。治疗组RVEDD及PAP均明显降低,LVEF明显提高, PaO2上升, PaCO2下降, NT-proBNP降低,D-二聚体、FIB下降,与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。 结论 rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭疗效显著,值得基层医院推广应用。

重症肺心病; 心力衰竭; 重组人脑利钠肽; 低分子肝素钙

慢性肺源性心脏病(肺心病)是因肺组织、肺动脉血管或胸廓的慢性病变引起的肺组织结构和功能异常,导致肺血管阻力增加,肺动脉压(PAP)增高,使右心室扩大、肥厚,引起右心衰竭[1]。心力衰竭时通常伴有肺循环、体循环淤血,激发红细胞增多和血液黏度增高,从而使血液处于高凝状态,加重心肌损害,进一步恶化基础心脏病。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是基于DNA基因重组技术合成的一种新型抗心力衰竭药物,与内源性B型脑利钠肽(BNP)具有相同的氨基酸排序和生物活性,具有扩张血管,利尿、利钠、降低心脏前后负荷,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统等作用,从而能有效改善心力衰竭的血流动力学[2-3]。本研究应用冻干rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭患者,疗效显著,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2013～2014年符合1980年全国第3次肺心病专业会议制定的慢性肺心病诊断标准的住院治疗的重症肺心病心力衰竭患者70例,其中男43例,女27例,年龄65～78岁,病程 5～14年,心功能分级采用美国纽约心脏病协会分级标准,均为Ⅲ～Ⅳ级。随机分为治疗组35例,其中男21例,女14例,平均(69.0±8.5)岁,心功能Ⅲ级16例,Ⅳ级19例。平均病程(7.8±3.1)年。对照组35例,男22例,女13例,平均年龄(68.0±9.3)岁。心功能Ⅲ级17例,Ⅳ级18例,平均病程(7.5±2.8)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 排除标准 (1)合并冠心病、先天性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病等其他心血管疾病；(2)凝血功能异常患者；(3)严重肝肾功能不全；(4)活动性消化性溃疡者；(5)低血压患者；(6)近期有手术、创伤者。

1.3 治疗方法 2组均给予吸氧、抗感染、解除支气管痉挛、止咳平喘、祛痰、降PAP、强心、小剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管扩张剂、纠正水电解质紊乱和维持酸碱平衡等综合治疗。治疗组在基础治疗的基础上加用rhBNP联合低分子肝素钙治疗。方法:rhBNP负荷剂量1.5 μg/kg匀速静脉注射(90 s左右),继续0.0075 μg/(kg·min)微量泵入3 d,同时应用低分子肝素钙5000 U 皮下注射, 1次/12 h,疗程7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床指标:用药期间严密观察患者呼吸困难改善的程度、心率的变化、肺部啰音情况、颈静脉充盈程度、肝脏大小变化、浮肿程度、24 h尿量、血压等指标。

1.4.2 客观指标:心功能检测: 2组患者治疗前与治疗后7 d行二维超声心电图检查,仪器为美国产Acuson超声诊断仪,探头频率3.5 MHz,采用连续多普勒测量,根据收缩期三尖瓣反流压力阶差(TRPG)估测肺动脉压力(PAP),即PAP=TRPG+10 mmHg。测量右心室舒张末期内径(RVEDD)、左室射血分数(LVEF)。凝血功能检测: 静脉采血以109 mmol/L枸橼酸钠抗凝,2500 r/min离心10 min,采血后2 h内完成纤维蛋白原(FIB) 、D-二聚体定量测定,FIB为凝固法,D-二聚体采用酶联免疫吸附实验双抗夹心法定量测定,采用STAGO公司生产的STA Compact 全自动凝血仪测定。NT-proBNP的检测:全部入选患者治疗前及治疗后1周清晨空腹、平卧位采取肘静脉血4 ml, 用EDTA抗凝管收集全血,随即以3500 r/min离心10 min,分离血清,取上清液(血清)入1.5 ml EP管中,应用化学发光法测定全血血浆标本中NT-proBNP水平。血气分析:2组患者治疗前及治疗后7 d,采用一次性动脉血气针穿刺桡动脉方法采集血气标本,立即送检,测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

1.5 疗效判定 (1)显效:呼吸困难明显减轻,浮肿明显消退、肺部啰音明显减少、肝脏回缩、24 h尿量增多、心率降至<100次/min,心功能改善2级。(2)有效:以上症状、体征部分改善或好转,心功能改善1级。(3)无效:以上症状、体征无明显变化或加重,心功能无明显改善甚至恶化。

2 结果

2.1 临床疗效比较 2组治疗7 d后,治疗组总有效率为91.4%,优于对照组的80.0%,但差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 治疗组与对照组临床疗效比较(n,n=35)

2.2 2组患者心功能指标的比较 治疗后2组RVEDD、PAP均明显降低,LVEF明显提高,但治疗组LVEF较对照组更高,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后2组心功能指标的比较

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,△P<0.05

2.3 2组治疗后动脉血气分析与血浆NT-proBNP的比较 治疗前2组PaCO2、PaO2无明显差异,治疗后,治疗组的PaO2值明显高于对照组,PaCO2值明显低于对照组,2组治疗后NT-proBNP均有所下降,但治疗组更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组血气分析及血浆NT-proBNP指标比较

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,△P<0.05

2.4 2组治疗后凝血指标的比较 治疗组治疗后D-二聚体、FIB明显下降,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 2组凝血指标的比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

2.5 不良反应 2组患者均出现一过性的低血压、个别患者出现皮下瘀斑,均未停药。

3 讨论

肺心病患者的主要症状为肺动脉高压、右心增大和右心功能不全,重症肺心病心力衰竭的常规治疗主要是积极控制感染、纠正缺氧、改善心肺功能等,疗效差,病情反复发作,病死率高。

近年来研究发现各种原因引起的心力衰竭,始终伴随着神经内分泌的过度激活,同时还有BNP的合成与释放增加。血浆BNP水平与心力衰竭患者存活存在显著相关性,BNP水平越高,预后越差,生存期越短。慢性肺心病由于反复感染,肺毛细血管网严重破坏,对BNP的降解清除能力降低,而BNP是心肌细胞分泌,对压力和容量负荷产生反向调节的一种激素。内源性BNP在心力衰竭患者中显著升高[4],在顽固性心力衰竭患者中内源性BNP水平升高可>4倍[5],但与体内过度激活的神经内分泌系统相比仍相对不足[6],难以抑制神经内分泌的过度激活,因此,外源性补充BNP成为治疗心力衰竭的新靶点。

rhBNP是通过DNA重组技术合成的一种心肌内源性BNP药物,与人内源性BNP具有相同的氨基酸序列和立体构型,冻干rhBNP对顽固性心力衰竭后RAAS系统和交感神经系统的恶性重组均有明显的抑制作用[7-8]。在肺心病心力衰竭时静脉输入rhBNP,能弥补内源性BNP产生的不足,其主要作用机制:(1)显著增加肺心病患者体内的一氧化氮和环磷酸鸟苷水平,而环磷酸鸟苷可激活心房BNP敏感性的钾通道,迅速扩张动静脉血管,通过选择性扩张肺循环血管来迅速降低PAP和肺毛细血管嵌压(PCWP)和右房压,并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。(2) rhBNP具有扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收,提高肾小球滤过率,产生明显的利尿作用[8],降低心脏前负荷。(3)减少肾素和醛固酮的分泌,抵制后叶加压素及交感神经,增加血管通透性,降低体循环血管阻力及血浆容量,并增加心输出量,降低心脏后负荷。(4)可拮抗神经内分泌过度激活产生的心脏毒性,延缓心脏重塑[10],延缓右心肥大速度。冻干rhBNP无正性肌力和正性心率作用,不增加心肌耗氧量,不导致心律失常,不良反应较轻。慢性肺心病患者由于长期缺氧及二氧化碳潴留,使造血系统活动增强,继发性红细胞增多,长期低氧血症,还可损伤血管内皮细胞,血小板系统被激活,处于高凝状态,加重患者病情。低分子肝素具有抗凝、抗血小板、增强纤溶活性,溶解肾小球毛细血管内微血栓,增加肾脏微循环的血流,同时还有降低血液黏稠度、保护血管内皮功能,防止血栓形成的作用。

本研究显示:治疗组临床总有效率高于对照组,但差异无统计学意义,心功能改善方面:RVEDD明显缩小、LVEF明显提高、PAP降低、NT-proBNP水平下降,肺功能改善方面: PaCO2降低、PaO2上升,凝血方面:D-二聚体、FIB明显下降。顽固性心力衰竭患者静脉注射冻干rhBNP有即刻显现的有益的血流动力学效应并可明显改善心肺功能,呼吸困难及全身状况,同时未发现相关的症状性低血压及其他严重的不良反应,与低分子肝素钙有机结合治疗重症肺心病心力衰竭,疗效显著,不良反应小,是一种安全、有效的治疗方法,值得临床推广应用。

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Curative effect of recombinant human brain natriuretic peptide combined with low molecular heparin calcium on severe cor pulmonale complicated with heart failure

ZHOUJian-wei,ZHAOJun,CHEXiang-jing,ZHANGRui-gang,ZHAOYong,YANZi-an.DepartmentofCardiology,People’sHospitalofChangli,Qinhuangdao066600,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) combined with low-molecular-weight heparin calcium on severe cor pulmonale with heart failure. Methods Seventy cases of severe cor pulmonale complicated with heart failure were randomly allocated to control group and treatment group with 35 cases in each group. Patients in control group received conventional therapy, while the patients in treatment group received recombinant brain natriuretic peptide combined with low molecular heparin calcium additionally. The degree of dyspnea, edema, pulmonary rale, heart rate, arterial blood gas analysis, pulmonary artery pressure (PAP), the levels of right ventricular end diastolic diameter(RVEDD),left ventricular ejection fraction(LVEF), PaO2, PaCO2, NT-proBNP and D-dimer, fibrinogen(FIB) were observed before and after seven-day treatment. Results The effective rate of control group was 80.0%, which was lower than that of treatment group(91.4%). After seven-day treatment, dyspnea, edema, pulmonary rales and heart rate were improved in the two groups. The levels of PaCO2, RVEDD, NT-proBNP, PAP, D-dimer and FIB were decreased, and the levels of PaO2, LVEF were increased significantly after treatment in treatment group. There was a significant difference between the treatment group and the control group (P<0.05). Conclusions Recombinant human brain natriuretic peptide combined with low molecular weight heparin calcium shows significant curative effects in treating severe cor pulmonale complicated with heart failure, which is worth widely applying in the primary hospitals.

severe cor pulmonale; heart failure; restructuring of brain natriuretic peptide; low molecular heparin calcium

066600河北省秦皇岛市，昌黎县人民医院心内科

R 541.5; R 541.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.11.009

2014-12-31)