长期使用以脂肪乳为基质的药物致Ⅲ/Ⅳ度血小板下降三例

李 萌，戎佩佩，吴 玥,杨 健，龚虹云，宋金春

长期使用以脂肪乳为基质的药物致Ⅲ/Ⅳ度血小板下降三例

李 萌a，戎佩佩a，吴 玥a,杨 健a，龚虹云b，宋金春a

1例长期使用中长链脂肪乳、氟比洛芬酯的鼻咽癌患者，在未做放化疗期间发生Ⅳ度血小板减少，未停药情况下输注血小板、升血小板药物无效；1例长期使用榄香烯脂肪乳的肺癌患者Ⅲ度血小板减少，输血小板后恢复，再次使用氟比洛芬酯、中长链脂肪乳后血小板Ⅱ度减少；1例食管癌患者使用榄香烯后血小板逐日下降至Ⅲ度，停药后渐升，再次使用又下降。这4种药物皆含有脂肪乳，提醒医生关注长期使用脂肪乳引起血小板下降的现象。

血小板减少；中长链脂肪乳；氟比洛芬酯；康莱特；榄香烯；脂肪超载综合征

0 引言

我院抗肿瘤药物专业临床药师工作始于2011年，除了参与治疗方案调整、药学监护、用药教育、药学会诊外，在药源性疾病的识别方面同样发挥了重要作用。本文报道了3例Ⅲ度、Ⅳ度血小板减少案例，查阅有记录的完整病史，分析血小板减少原因，以防止类似事件的发生。

1 病例资料

患者1，男，54岁。因“鼻咽癌综合治疗1年余”入院。患者2012年病理诊断非角化鳞状细胞癌，2012年6月18日给予吉西他滨1.6 g d 1,8+奈达铂40 mg d 1,2,3化疗，出现2级血小板计数降低(美国国立癌症研究院血小板计数降低分级[1]：1级<正常值下限～75.0×109/L；2级<75.0～50.0×109/L；3级<50.0×109/L～25.0×109/L；4级<25.0×109/L)，白介素-11可恢复。7月12日给予上述方案化疗，出现1级血小板计数降低，8月2日自行恢复。12月27日给予上述方案化疗、加用氟比洛芬酯7 d，出现4级血小板计数降低。输血小板后，2013年1月18日恢复。3月12日髂骨转移灶放疗，4月24日起未做放化疗，脂肪乳静滴25 d、氟比洛芬酯先后使用共43 d，出现4级血小板计数降低。输入血浆、白介素-11治疗，仅能缓解至2级血小板计数减少。5月25日起使用15 d的脂肪乳，14 d的氟比洛芬酯，出现4级血小板计数减少。输入白介素-11、血小板、血浆后，依然存在4级血小板计数减少。6月7日起使用24 d的脂肪乳。输入血小板血浆、白介素-11后，依然存在4级血小板计数减少。既往史：否认高血压、糖尿病、传染病等。否认烟酒史，否认家族、药物过敏史。体检：T 37.2 ℃，BP 102/69 mmHg，R 20次/min，P 78次/min。肝肾功能、电解质无明显改变。

患者2，男，71岁，2013年1月因“剑突下胸腹部疼痛”行胸部CT，示：右上肺占位，行楔形切除术，病理示腺癌。否认高血压、糖尿病、传染病等。否认烟酒史，出生生长于原籍，无血吸虫病等流行病史。否认家族、药物过敏史。体检：T 36.6 ℃，BP 109/78 mmHg，R 19次/ min，P 80次/ min。行4个周期(3月18-6月18日)培美曲塞0.8 g+NS 250 mL和奈达铂60 mg+NS 100 mL d 1,2方案化疗。患者每周期化疗后血小板Ⅰ度减少，白介素-11降低，升血小板治疗后可恢复。2013年10月，因“胸闷”行胸片，提示胸腔积液，胸腔内注射洛铂50 mg、A群链球菌5KE，使用27 d康莱特注射液，出现Ⅲ度血小板减少，输血浆、浓缩红细胞后，12月15日恢复至185×109/L，26日发现肝转移，拒绝化疗，使用氟比洛芬酯28 d、10 d止痛，7 d中长链脂肪乳营养。血小板再次2级减少。

患者3，男，51岁，因“食管癌肝肺转移化疗后7月余”入院。否认高血压、糖尿病、传染病等。否认烟酒史，出生生长于原籍，无血吸虫病等流行病史。否认家族、药物过敏史。体检：T 36.5 ℃，BP 110/76 mmHg，R 20次/min，P 83次/min。行中药榄香烯抗肿瘤姑息治疗，2013年12月10日入院初期血小板正常，随着榄香烯的使用，逐渐出现3级血小板减少，停用榄香烯后，2014年1月24日升至1级血小板减少；4月14日血小板正常，4月14日-4月26日、4月28日-5月2日再次使用榄香烯(无放化疗)，5月5日、5月20日血小板再次出现1级、2级下降。

参照国家药品不良反应监测中心评分法(表1)，对3例患者不良反应进行评分。可知，患者1：是、是、是、是、否，肯定是药品不良反应；患者2：是、是、是、情况不明、否，很可能是药品不良反应；患者3：是、是、是、是、否，肯定是药品不良反应。

表1 国家药品不良反应监测中心评分法

2 讨论

氟比洛芬酯由磷脂、脂肪油为载体[2]；康莱特注射液的主要成分是薏苡仁油脂，其中三酰甘油为主要组成(>85%)[3]；榄香烯是温莪术挥发油制得的乳剂，属活血化瘀类[4]。3例患者所用的中长链脂肪乳、氟比洛芬酯、康莱特、榄香烯皆含脂肪乳，后者可引起血小板凝结，降低血小板黏着性，抑制血小板功能，使其破坏增加，血小板计数降低[5]。长期使用中长链脂肪乳可引起以血小板减少为表现的脂肪超载综合征或单纯血小板减少[5-6]。有报道，将32例患者分为术前给药氟比洛芬酯组(11例)、术中给药氟比洛芬酯组(11例)、健康人组(10例)。给药0.5 h后，血小板聚集功能均受到抑制，6 h后未恢复。24 h后3组仅1例、2例、4例受试者血小板聚集功能恢复[7]。比较30例试验前血小板计数无差异的康莱特癌症患者组和对照癌症患者组，滴注20 d康莱特注射液后，康莱特组血小板计数比对照组明显减少[8]。榄香烯影响骨髓造血干细胞的分化，使血小板减少，临床有牙龈、皮下、消化道、呼吸系统出血的不良反应[4]。榄香烯与化疗联用不能明显提高肿瘤缓解率和疾病控制率[9]。从病例资料得知，升血小板药物、输入血小板对于上述3例单纯因放化疗导致的血小板计数降低患者是有效的，但在未停用上述药物的情况下，升血小板、输入血小板治疗无效。脂肪乳(卡路)、氟比洛芬酯(凯纷)、康莱特注射液、榄香烯说明书的“注意事项”项下皆有“长期使用需注意监测血常规/血小板计数、肝功能”的同类警示。除了脂肪乳这一赋形剂，氟比洛芬等主药是否与该不良事件有关，有待进一步研究。

[1] 美国卫生及公共服务部,国立卫生研究院,国家癌症研究所.常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版.

[2] 段砺瑕,李晓玲.氟比洛芬酯注射液的药理作用及临床应用[J].中国新药杂志,2004,13(9):851-852.

[3] 吴岩,原永芳.薏苡仁的化学成分和药理活性研究进展[J].华西药学杂志,2010,25(1):111-113.

[4] 陶喜民,高文斌.榄香烯乳注射液的不良反应及防治[J].药物不良反应杂志,2003,(6):391.

[5] 王明伟,李伟,孔珲.中长链脂肪乳致血小板减少1例[J].医药导报,2011,30(1):126.

[6] 朱曼,孙艳.脂肪乳静脉输注致2例老年患者脂肪超载综合征[J].药物不良反应杂志,2008,10(3):167-172.

[7] 许军军,冯艺.氟比洛芬酯注射液对单侧髋关节置换术患者血小板聚集功能的影响[J].北京大学学报(医学版),2011,43(5):781-783.

[8] 施怡,陈信义.痰瘀互阻型晚期非小细胞肺癌应用注射用薏苡仁油治疗前后血小板参数比较[J].中国临床保健杂志,2009,12(3):312-314.

[9] 姚暄,杨国旺,唐武军,等.榄香烯注射液联合化疗对晚期肺癌缓解率和凝血功能的影响[J].中国中医药科技,2012,19(4):297-298.

Grade Ⅲ/Ⅳ thrombocytopenia induced by drug with fat emulsion as stroma: 3 case reports

LI Menga,RONG Pei-peia,WU Yuea,YANG Jiana,GONG Hong-yunb,SONG Jin-chuna

(a.Department of Pharmacy,b.Center of Oncology,Wuhan University,Renmin Hospital,Wuhan 430060,China)

The grade Ⅳ thrombocytopenia appeared on a nasopharyngeal carcinoma patient with long-term use of medium and long chain fat emulsion and flurbiprofen without radiotherapy and chemotherapy.Platelet transfusions,elevating platelet drugs were invalid without stopping the drugs,the patient’s granulocyte,monocyte was normal.The grade Ⅲ thrombocytopenia occurred on a lung cancer patient with long term use of elemene.It recovered by platelet transfusion whereas grade Ⅱ thrombocytopenia after flurbiprofen and long chain fat emulsion used again.The platelet of esophageal cancer patient decreased day by day to Ⅲ degree using elemene,increased withdrawal the drug and declined when using again.Fat was contained in the 4 kinds of drugs.Clinical pharmacist reminded doctors about fat overload syndrome caused by long term use of fat emulsion.

Thrombocytopenia;Medium and long chain fat emulsion;Flurbiprofen axetil;Kanglaite injection;Elemene;Fat overload syndrome

2014-07-17

武汉大学人民医院a.药学部，b.肿瘤中心，武汉430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201502025