来氟米特联合银杏达莫对肾病综合征患者高凝状态的影响

单 薇

来氟米特联合银杏达莫对肾病综合征患者高凝状态的影响

单 薇

目的 分析来氟米特联合银杏达莫治疗肾病综合征(NS)的疗效，改善NS患者高凝状态。方法 将90例NS患者随机分为2组，每组45例。对照组给予来氟米特治疗，观察组给予来氟米特联合银杏达莫治疗，治疗1个月；治疗前、后检测血液高凝状态指标，观察治疗效果。结果 治疗后两组肾功能指标较治疗前均有所改善，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组载脂蛋白B/载脂蛋白A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ)、血浆纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白原降解产物(FDP)低于治疗前及对照组，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性高于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 对NS患者在来氟米特治疗基础上加用银杏达莫，可有效改善患者高凝状态。

肾病综合征；高凝状态；银杏达莫；来氟米特

0 引言

肾病综合征(Nephrotic sydrome，NS)是肾脏常见疾病，其发病与炎症损伤及免疫介导密切相关。NS伴有不同程度的脂质代谢紊乱及高凝状态，这是导致血栓形成及进行性肾小球硬化的主要原因[1]。来氟米特是治疗NS的新型免疫调节剂，其可有效降低患者自身免疫反应，但对高凝状态的改善作用有限。银杏达莫是第4代银杏叶提取物制剂，可有效调节脂质。本文对45例患者在给予来氟米特治疗的基础上加用银杏达莫，分析联合用药对NS患者高凝状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2014年1月在我院治疗的NS患者90例。入选标准：(1)均符合《内科学》中相关诊断标准[2]。(2)伴有高凝状态，即满足以下任意2项指标：①血清白蛋白(Albumin，Alb)≤20 g/L；②血浆纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)>6 g/L；③抗凝血酶Ⅲ活性(Antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)<70%；④D-二聚体(D-dimer，DD)>1 mg/L；⑤部分凝血酶时间(Partial thromboplastin time，APTT)缩短>10 s；⑥血小板(Platelet，PLT)>300×109/L，总胆固醇(Total cholesterol，TC)≥12 mmol/L。(3)签署知情同意书。排除标准：①治疗前3个月内使用过其他免疫调节剂；②肾淀粉样变性、狼疮性、紫癜性、糖尿病性等继发性NS；③伴有严重心、肝疾病及消化性溃疡、凝血功能异常等；④对本研究使用的药物过敏；⑤妊娠或哺乳期妇女。将90例患者按SPSS 17.0产生的随机数字表随机分为2组，每组45例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者入组后均卧床休息，每日保持适当的床上及床旁活动；给予优质高蛋白、高热量、低脂、低盐饮食；根据患者病情给予降压、降脂、利尿、抗感染治疗。

对照组给予来氟米特(苏州长征-欣凯制药有限公司，批号：75706126)口服，起始剂量30 mg/次，2次/d，治疗3 d，随后改为20 mg/次，1次/d，维持治疗1个月。

观察组在对照组治疗基础上，加用银杏达莫注射液(山西普德药业股份有限公司，批号：14023516)治疗，将25 mL银杏达莫注射液加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，持续治疗1个月。

1.3 观察指标 治疗前1 d、治疗1个月后次日进行血常规、尿常规及24 h尿蛋白定量检测。抽取晨起空腹静脉血6 mL，其中3 mL置入装有枸橼酸钠抗凝的抗凝管中，进行2 000 r/min离心处理10 min，撇去上清液后取血浆，检测纤维蛋白原降解产物(Fibrinogen degradation products，FDP)、FIB、AT-Ⅲ、DD浓度；剩余3 mL进行3 000 r/min离心处理10 min后取上层血清，采用Bayer ADVIA 2400型全自动生化分析仪(德国西门子公司)测定血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、肌酐清除率(Creatinine clearance rate,Ccr)、Alb；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定人载脂蛋白A-Ⅰ(Apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)、载脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)，由软件直接计算出ApoB/ApoA-Ⅰ值，试剂盒均购于南京建成生物工程研究所。

2 结果

2.1 治疗前、后肾功能指标变化 治疗前两组肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治疗前，Alb高于治疗前，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗前、后肾功能指标比较

注：与组内治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01

2.2 治疗前、后高凝状态指标变化 两组治疗前ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP、DD均显著高于正常水平，而AT-Ⅲ活性则低于正常水平，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组DD浓度均显著下降，但组间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP均低于治疗前及对照组，AT-Ⅲ活性高于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前、后高凝状态指标比较

3 讨论

临床对于NS的治疗一般先给予糖皮质激素抑制自身免疫及炎症反应，而对于激素治疗无效或产生依赖性者则给予免疫调节剂或细胞毒性药物治疗[3-4]。来氟米特是一种较为新型的免疫抑制剂，最先用于类风湿性关节炎的治疗。近年研究发现，来氟米特可有效抑制NS患者自身免疫反应，改善肾功能。张涛等[5]研究报道，来氟米特治疗NS可抑制中性粒细胞的趋化，改善肾细胞膜的通透性，进而减少24 h尿蛋白，提高血清Alb。王静等[6]研究报道,来氟米特治疗难治性NS，可抑制增生活跃的T淋巴细胞及B淋巴细胞，使外周血IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子的释放减少。炎症反应是NS的发病基础，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介质的清除可促进肾小球系膜的修复，减少系膜机制扩张而改善肾小球滤过功能。Molinaro等[7]研究发现，在给予NS患者来氟米特治疗2个月后，患者BUN、Scr、Ccr浓度显著低于治疗前，而24 h尿蛋白也显著下降。本研究中，两组经来氟米特治疗1个月后，24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治疗前，Alb高于治疗前，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，证实来氟米特可改善肾功能，使尿蛋白减少。此外，国外学者Iwaki等[8]近年研究发现，来氟米特可减少血管内皮生长因子(VEGF)的合成及释放。以往研究发现，VEGF的高表达与NS的发生及发展密切相关。VEGF高表达可减少肾小球基底膜上阴离子的流入，调节内皮细胞小窗形成和细胞间连接，改变肾小球滤过通透性，导致蛋白质的外流。我国学者王云[9]研究得到与Iwaki相似的结论，来氟米特可调低VEGF的异常高水平表达，这种抑制作用与治疗效果密切相关。然而，NS的发病与炎症损伤及免疫介导相关，NS伴有不同程度的脂质代谢紊乱及高凝状态，来氟米特可有效降低患者自身免疫反应，但对高凝状态的改善作用有限，应加入适当的抗凝药物治疗。

银杏达莫是第4代银杏叶提取制剂，在心脑血管疾病中已广泛应用。近年研究发现，银杏达莫可有效改善NS患者高凝状态，延缓或减少血栓形成及进行性肾小球硬化的发生。现代药理学研究表明，银杏达莫中的有效成分-银杏黄酮苷、双嘧达莫、银杏苦内酯等具有扩张血管、降低血脂及抗动脉粥样硬化作用。尚瑜等[10]研究发现，银杏黄酮苷可促进体内自由基清除，减少丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)等的形成，保护肾小球细胞膜不受自由基的损害。刘涛等[11]研究发现，萜内酯可拮抗血小板活化因子，抑制血小板粘附、聚集及释放，同时增加AT-Ⅲ活性，改善血液高凝状态。本研究中，观察组治疗后AT-Ⅲ活性显著增加，与刘涛等报道基本相符，这可能与萜内酯拮抗血小板活化因子有关。同时，萜内酯还可抑制血栓素A2生成，并促进前列环素I2生成，从而调节血管舒缩功能，扩张血管，改善血供。FIB、FDP、DD是反映NS患者高凝状态及血管形成的可靠指标。长期的血液粘稠度增加、纤维蛋白溶解障碍使得DD及FIB沉积。李新蕊等[12]研究发现，对难治性NS患者给予银杏达莫注射液治疗，2个月后，患者FDP、DD、FIB浓度显著下降。本研究中，观察组在给予银杏达莫治疗1个月后，FDP、FIB、DD均显著低于治疗前(P<0.05)，与李新蕊等报道基本相符，提示银杏达莫可促进纤维蛋白原溶解，改善血液高凝状态。但两组DD浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，可能与银杏达莫使用时间较短有关。

近年研究发现，银杏达莫注射液用于心脑血管疾病的治疗可降低三酰甘油及胆固醇，并在高脂血症的治疗中获得显著成效，但其对NS患者血脂的调节作用报道较少。汪裕伟等[13]研究发现，给予难治性NS患者银杏达莫注射液治疗后，患者TG、LDL-C、ApoA-I、ApoB显著下降，而HDL-C显著升高，提示银杏达莫可降低NS患者血脂。LDL-C是导致NS患者血栓形成及肾小球硬化的主要脂蛋白，其95%的蛋白成分是由ApoB组成的[14]。Panchangam等[15]研究认为，与LDL-C比较，ApoB/ApoA-Ⅰ值对血凝块形成及肾小球硬化斑块形成的预测敏感度更高。Rumana等[16]研究也报道，ApoB/ApoA-Ⅰ值作为血管疾病的危险总结指数，其对于脂质沉积或硬化斑块形成事件的评价比任何一项血脂指标都敏感。因此，ApoB/ApoA-Ⅰ值在一定程度上可作为NS患者服用降血脂药物后预后的评价指标。本研究中，观察组在给予银杏达莫治疗1个月后，ApoB/ApoA-Ⅰ值显著低于治疗前及对照组，这与汪裕伟等[13]研究基本相符，证实银杏达莫可降低NS患者血脂，改善血流动力学。

综上所述，对NS患者给予来氟米特治疗可有效抑制自身免疫反应，改善肾功能，在此基础上加用银杏达莫可有效改善患者高凝状态。

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Effect of leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on hypercoagulable state in patients with nephrotic syndrome

SHAN Wei

(The Central Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312030,China)

Objective To analyze the effect of leflunomide combined ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in the treatment of patients with NS,so as to improve hypercoagulable state in patients with NS.Methods 90 patients with NS were randomly divided into two groups,45 cases in each group,control group was given leflunomide;while observation group received leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection.All the patients were treated for 1 month;blood hypercoagulable state indicators and treatment effect of the two groups were observed.Results After treatment,renal function of the two groups had been improved,but the difference between the two groups was not significant(P>0.05);apolipoprotein B/apolipoprotein A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ),plasma fibrinogen(FIB),fibrinogen degradation products(FDP)of observation group after treatment were lower than before treatment and control group,antithrombin Ⅲ(AT-Ⅲ)activity were higher than before treatment and control group,the differences were significant(P<0.05).Conclusion For NS patients,based on the treatment of leflunomide,treated with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection can effective improve hypercoagulable state.

Nephrotic syndrome;Hypercoagulable state;Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection;Leflunomide

2014-07-28

绍兴市中心医院，浙江 绍兴 312030

10.14053/j.cnki.ppcr.201501030