多胺在恶性肿瘤诊断及疗效观察中的应用

赵 璐，张莹石，刘 然，尹 然，李 清

多胺在恶性肿瘤诊断及疗效观察中的应用

赵 璐，张莹石，刘 然，尹 然，李 清*

近年来研究表明，多胺在癌症患者体内合成与积累增多，可作为一种肿瘤标志物，但其临床应用价值还有待商榷。本文分析目前已发表的临床对照试验，包括乳腺癌、宫颈癌、白血病患者与健康受试者或良性疾病患者体液中的多胺成分或比例变化的情况，对多胺的临床应用进展做一综述。

多胺;恶性肿瘤;肿瘤标志物;临床对照试验

0 引言

天然多胺(腐胺、精脒和精胺)是普遍存在的低分子量的脂肪族胺，在哺乳动物体内的细胞生长、分化和存活中发挥多种作用。大量的研究总结了多胺的功能及调控过程在肿瘤疾病中的潜在作用[1-3]。一系列对癌症患者的生物样本中主要多胺产物(腐胺、精胺和精脒)及其乙酰化多胺产物代谢的分析表明，在癌症患者的生物样本中多胺的生物合成及累积较多[4-7]。这些发现提示多胺可能用于癌症的检出，对于诊断早期癌症及判断癌症的治疗疗效有一定的作用。本综述纳入一系列临床对照试验，对比癌症患者与良性疾病或健康受试者生物样本中多胺的含量，找出其共性，为临床检验及癌症预后提供合理的依据。

1 乳腺癌

Byun等[11]用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法对30例乳腺癌患者尿液及血清中[尿液组：年龄(50.1±8.0)岁，n=30；血清组：年龄(47.1±5.8)岁，n=30]9种多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N1-乙酰精胺，精脒，精胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，N-乙酰精脒)水平进行研究，对照组为30例[尿液组：年龄(50.1±7.9)岁，n=30；血清组：年龄(48.9±8.3)岁，n=30]健康受试者。试验组与对照组尿液中多胺水平差异无统计学意义；而在血清中，1,3-丙二胺、腐胺、精胺和N-乙酰精脒在癌症患者组中显著升高。可能提示，多胺作为乳腺癌的生物标志物，其在尿液中的含量的临床意义与价值低于血清中，且乳腺癌的发病状况与绝经后使用激素替代疗法相关[12]。所以Byun等[13]在1年后只用血清作为生物样本再次进行临床对照试验，依然使用LC-MS/MS法对血清中9种多胺含量(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺)进行测定。血清样本采集分为乳腺癌患者组与正常女性组；乳腺癌组分为绝经期、绝经后2个亚组[绝经前组：平均年龄(45.6±0.8)岁,n=58；绝经后组：平均年龄(55.2±1.1)岁，n=11]；正常女性组也按以上分组方式分为2组[绝经前组：平均年龄(43.6±0.9)岁,n=45；绝经后组：平均年龄(55.2±1.0)岁,n=18]；且四组患者手术前后都测定血清多胺含量。研究结果显示：血清多胺在绝经前乳腺癌组中的数值较高(除尸胺、N1-乙酰精胺外)，且术后血清多胺水平均有所下降，但是与对照组相比差异无统计学意义。绝经后乳腺癌患者血清中多胺水平与对照组相似。说明在乳腺癌患者中血清多胺水平不仅与罹患癌症相关，还与雌激素水平有关。所以这两项研究结果可总结为：血清中1,3-丙二胺、精胺和N-乙酰精脒水平用于诊断绝经前患者乳腺癌有一定意义；术后患者血清多胺水平有所下降，提示血清多胺水平亦可作为评价疗效的指标。

2 宫颈癌

Lee等[14]使用气相色谱-质谱联用法检测尿液中11种多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺，N1,N12-二乙酰精胺)，对25例健康受试者(年龄22～47岁)、18例宫颈良性疾病患者(年龄24～52岁)和18例宫颈癌患者(年龄23～50岁)进行研究。研究结果显示：在宫颈癌患者病例中，尿液中腐胺、精脒、精胺水平显著升高；而且精脒与精胺的比例正常对照组与良性宫颈疾病、宫颈癌两组相比较低，但差异无统计学意义。所以，尿液中多胺含量可能对宫颈癌的临床诊断具有一定意义。

3 白血病

在急性髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者体内，多胺的含量升高[15]。Lee等[16]使用气相色谱法(GC)测定11种多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺，N1,N12-二乙酰精胺)在12例白血病初期患者、16例缓解阶段患者及15例完全缓解患者的尿液中的水平，对比32例健康受试者。研究结果显示：大多数多胺水平在疾病的不同阶段有所不同。N1,N12-二乙酰精胺可能是疾病起始阶段最敏感的标志物，所以可能作为白血病诊断中的标记物。也可以建议将N1-乙酰精胺与N8-乙酰精胺比例作为白血病合理的诊断标志物，而多胺的相对比例在白血病患者初始阶段和复发几乎完全相同。从多胺相对比例的变化来看，N1,N12-二乙酰精胺可能直接由精胺在胞质中由高活性乙酰基转移酶转化而来；N1,N12-二乙酰精胺可能是白血病患者体内N1-乙酰精胺的主要来源。

4 其他癌症

Inoue等[17]对7例正常受试者(2男5女，年龄22～32岁)及4例癌症患者(2男2女，年龄53～77岁)使用HPLC进行9种多胺(N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，N-乙酰精胺，腐胺，尸胺，精脒，精胺)的测定，主要为前列腺癌、胃癌和多发性骨髓瘤的患者。研究结果提示：三项比值：腐胺/精脒、腐胺/N-乙酰精脒和N1-乙酰精脒/N8-乙酰精脒在癌症患者组中高于正常受试者组，其结果差异有统计学意义。

5 总结与展望

本综述所纳入的临床对照试验，研究了多胺及乙酰化多胺在尿液及血清中的含量对癌症患者的诊断及疗效评价作用(以正常受试者或良性疾患者作为相对照)。结果显示，乳腺癌患者中血清多胺含量较正常对照组升高，手术后血清多胺水平下降，所以血清多胺对于乳腺的诊断及观察疗效有一定的意义；在宫颈癌患者尿中多胺含量有所升高，可能对于宫颈癌患者的诊断有一定意义；在白血病患者尿中多胺有所升高，对于临床诊断有一定临床意义，但对于预后意义不大。

癌症患者生物样本中的多胺含量较正常受试者较高，其差异存在统计学意义；但是不同癌症中升高的多胺种类、含量不同。多胺作为肿瘤生物标志物的研究还处于起步阶段，有望成为人类癌症有用的预测和预后标志物。

[1] Basuroy UK,Gerner EW.Emerging concepts in targeting the polyamine metabolic pathway in epithelial cancer chemoprevention and chemotherapy[J].J Biochem,2006,139(1):27-33.

[2] Casero RA Jr,Marton LJ.Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other hyperproliferative diseases[J].Nat Rev Drug Discov,2007,6(5):373-390.

[3] Pegg AE.Mammalian polyamine metabolism and function[J].IUBMB Life,2009,61(9):880-894.

[4] Andrea M.Role of polyamines in breast cancer growth,development and progression[J].Curr Cancer Ther Rev,2005，(1):207-215.

[5] Watanabe S,Sato S,Nagase S,et al.Chemotherapeutic choice of ranimustine or nimustine on the basis of regional polyamine levels in rat brain[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2008,30(2):115-120.

[6] Roy UK,Rial NS,Kachel KL,et al.Activated K-RAS increases polyamine uptake in human colon cancer cells through modulation of caveolar endocytosis[J].Mol Carcinog,2008,47(7):538-553.

[7] Byun JA,Lee SH,Jung BH,et al.Analysis of polyamines as carbamoyl derivatives in urine and serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr,2008,22(1):73-80.

[8] Thomas T,Thomas TJ.Polyamine metabolism and cancer.Polyamine metabolism and cancer[J].J Cell Mol Med,2003,7(2):113-126.

[9] Levêque J,Foucher F,Bansard JY,et al.Polyamine profiles in tumor,normal tissue of the homologous breast,blood,and urine of breast cancer sufferers[J].Breast Cancer Research and Treatment,2000,60(2):99-105.

[10]Umemori Y,Ohe Y,Kuribayashi K,et al.Evaluating the utility of N1,N12-diacetylspermine and N1,N8-diacetylspermidine in urine as tumor markers forbreast and colorectal cancers[J].Clin Chim Acta,2010,411(23-24):1894-1899.

[11]Byun JA,Lee SH,Jung BH,et al.Analysis of polyamines as carbamoyl derivatives in urineand serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr,2008,22(1):73-80.

[12]MacMahon B.Epidemiology and the causes of breast cancer[J].Int J Cancer,2006,118(10):2373-2378.

[13]Byun JA,Choi MH,Moon MH,et al.Serum polyamines in pre-and post-operative patients with breast cancer corrected by menopausal status[J].Cancer Lett,2009,273(2):300-304.

[14]Lee SH,Yang YJ,Kim KM,et al.Altered urinary profiles of polyamines and endogenous steroids in patients with benign cervical disease and cervical cancer[J].Cancer Lett,2003,201(2):121-131.

[15]Pirnes-Karhu S,Jantunen E,Mäntymaa P,et al.Spermidine/spermine N1-acetyltransferase activity associates with white blood cell count in myeloid leukemias[J].Exp Hematol,2014,42(7):574-580.

[16]Lee SH,Suh JW,Chung BC,et al.Polyamine profiles in the urine of patients with leukemia[J].Cancer Lett,1998,122(1-2):1-8.

[17]Inoue H,Fukunaga K,Munemura S,et al.Simultaneous determination of free and N-acetylated polyamines in urine by semimicro high-performance liquid chromatography using 4-(5,6-dimethoxy-2-phthalimidinyl)-2-methoxyphenylsulfonyl chloride as a Xuorescent labeling reagent[J].Anal Biochem,2005,339(2):191-197.

Application of polyamine in diagnosis and curative effect of malignant tumor

ZHAO Lu,ZHANG Ying-shi,LIU Ran,YIN Ran,LI Qing*

(School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

In recent years,studies have shown that polyamine synthesis and accumulation increase in cancer patients,it can be used as a kind of tumor markers,but its clinical application value is questionable.This review analyzes the changes in composition or the proportion of polyamine in body fluids of the breast cancer patients,cervical cancer patients and leukemia patients and healthy subjects or benign disease patients or the propertion by studying the published controlled clinical trials,reviewes the progress in clinical application of polyamine.

Polyamine;Malignant tumor;Tumor marker;Controlled clinical trials

2014-06-05

沈阳药科大学药学院，沈阳 110016

国家自然基金(81102784/H2803)；教育部科学研究重点项目(212032)；辽宁省高等学校创新团队(LT2013022)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501027

*通信作者