药物性卵巢去势在绝经前转移性乳腺癌患者中的应用

王 玲，董桂芝，杜朝晖，刘静君，高会全，王双双，董彦予

药物性卵巢去势在绝经前转移性乳腺癌患者中的应用

王 玲*，董桂芝，杜朝晖，刘静君，高会全，王双双，董彦予

目的 探讨卵巢去势药物戈舍瑞林联合三苯氧胺(TAM)治疗雌激素受体(ER)阳性的绝经前转移性乳腺癌患者的临床疗效及安全性。方法 将36例符合条件的乳腺癌患者随机分为观察组和对照组，每组18例。两组患者治疗前均接受解救化疗。对照组患者应用三苯氧胺10 mg，2次/d口服至病情进展；观察组在对照组的基础上加用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射,1次/28 d，连续用药至病情进展。所有患者按期评价疗效及不良反应。结果 观察组的总有效率(CR+PR)为44.4%(8/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)为61.1%(11/18)，中位生存期(OS)为38个月；对照组的总有效率(CR+PR)为11.1%(2/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)为27.8%(5/18)，中位OS为24个月，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。戈舍瑞林联合三苯氧胺的不良反应以潮热、烦躁等卵巢去势引起的围绝经期症状为主，两组均未出现血液学毒性、消化系统毒性及外周神经病变等，均无严重不良事件发生。结论 戈舍瑞林联合三苯氧胺治疗绝经前ER阳性的转移性乳腺癌患者疗效肯定，副作用小，值得临床推广。

转移性乳腺癌；内分泌治疗；三苯氧胺；戈舍瑞林；雌激素受体

0 引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]，全世界范围内每年有超过一百万的妇女患乳腺癌[2]。近年来我国乳腺癌的发病率也逐年增加，中晚期患者所占的比例大，并且我国乳腺癌患者发病年龄较低，绝经前患者比例较高，其中约60%的绝经前乳腺癌患者雌激素受体阳性。对于此类患者,内分泌治疗是一种重要的治疗手段。三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)是绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的标准内分泌治疗[3]。而最新的研究报道显示了药物性卵巢去势联合TAM的优势，为绝经前妇女内分泌治疗带来了新的机会。本研究通过比较卵巢去势药物戈舍瑞林(Goserelin)联合TAM与单用TAM的临床疗效及不良反应，进一步探讨药物性卵巢去势在治疗绝经前ER阳性的转移性乳腺癌中的作用及安全性，为以后的临床应用提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年3月至2013年3月解放军第404医院收治的符合条件的转移性乳腺癌患者36例(其中6例已被收集于董桂芝等《威海市1 636例乳腺癌预后多因素分析》[4]课题资料中)。纳入标准：①经病理组织学检查证实为局部区域复发或者两种以上影像学诊断为远处转移的乳腺癌患者，至少有一个可测量或可评估的病灶；②临床资料完整，能够配合完成治疗及随访；③雌激素受体(ER)阳性伴或不伴孕激素受体(PR)阳性；④经临床判定为未绝经女性；⑤复发或转移后均接受解救化疗，是否行放疗则根据需要而定；⑥治疗前血液检查、心肺功能、肝肾功能基本正常，ECOG评分0～2分；⑦符合伦理委员会要求，患者或家属知情同意。基于以上标准，我们选择36例患者为研究对象。患者全部为女性，年龄34～67岁，中位年龄53岁。全部患者ER均为阳性，PR(+)25例，PR(-)11例；HER-2阳性13例，阴性23例；病理类型：浸润性导管癌28例，浸润性小叶癌4例，髓样癌2例，炎性乳癌2例；病变部位：侵及1个器官或部位者25例，2个者8例，超过3个者3例；转移部位：骨转移13例，肺转移10例，肝转移4例，胸壁皮肤转移3例，锁骨上、腋窝、隆突下等淋巴结转移21例。全部患者均接受过解救化疗，其中CAF方案12例，TAC方案10例，DA方案9例，NFL方案5例。通过随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组18例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案 对照组予三苯氧胺10 mg口服，2次/d；观察组在口服三苯氧胺的同时予戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/28 d；4周为1个周期。所有患者均按期评价疗效及不良反应。

1.3 疗效评价 两组患者均于治疗前、治疗中及随访结束定期进行影像学检查测量病灶，疗效评定采用WHO实体瘤疗效评价标准：①完全缓解(CR)：病灶消失；②部分缓解(PR)：病灶缩小>50%；③病变稳定(SD)：病灶缩小<50%或增大≤25%；④病变进展(PD)：病灶增大>25%或出现新病灶。以CR+PR计算总有效率(RR),CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。总生存期(OS)：从接受该治疗之日起至死亡为止。毒副作用采用WHO推荐的毒性反应分级标准[5]分为0～Ⅳ级。

1.4 随访 所有患者通过门诊、住院或电话随访，从开始治疗后每1～2个月随访1次，直到随访结束或死亡。随访内容包括目前治疗情况、各项检查情况、目前生存情况及生存时间，随访截止时间为2014年2月28日。36例患者中位随访时间为31个月(8～60个月)，无失访病例。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件分析数据,计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier曲线，行Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及预后 至随访结束时，观察组死亡1例，6例出现PD，另外11例仍继续接受治疗。对照组死亡3例，10例出现PD，另外5例仍继续接受治疗。观察组与对照组的总有效率(CR+PR)分别为44.4%(8/18)和11.1%(2/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)分别为61.1%(11/18)和27.8%(5/18)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。观察组和对照组的中位OS分别为38(12～60)个月和24(8～48)个月，差异有统计学意义(χ2=5.046，P=0.025)，Kaplan-Meier生存曲线见图1。

表1 两组患者的临床疗效(例)

图1 36例乳腺癌患者治疗后总生存期(OS)曲线

2.2 不良反应 戈舍瑞林联合三苯氧胺的不良反应以潮热、烦躁等卵巢去势引起的围绝经期症状为主，两组均未出现血液学毒性、消化系统毒性及外周神经病变等，均无严重不良事件发生。

3 讨论

乳腺癌是一种与内分泌密切相关的肿瘤，它的发生、发展与体内雌激素水平及其代谢异常有关，因此内分泌治疗在乳腺癌的治疗中占有重要地位。内分泌治疗与患者的月经状态、癌细胞是否受受体依赖、生物学标记物表达等关系密切。近年来，TAM是作为辅助治疗绝经前和绝经后的ER阳性乳腺癌的标准内分泌治疗方法。TAM是一种非甾体类抗雌激素药物，属于选择性雌激素受体调节剂，可竞争性地与癌细胞的雌激素受体结合,从而阻止雌激素对癌细胞的作用。此外，TAM还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

由于绝经前妇女卵巢产生高水平的雌激素，因此卵巢去势成为一种有效的内分泌治疗方法。目前，卵巢去势的方法除传统的双侧卵巢切除术、卵巢放疗去势外，还有药物去势[6-8]。在各种卵巢去势方法中，双侧卵巢切除术的优点是彻底阻断来源于卵巢的雌激素，缺点是手术创伤及不可逆性；卵巢放疗去势的缺点是所需时间较长，定位不准确，卵巢功能有可能阻断不完全，也可能造成比邻器官的放射损伤。戈舍瑞林是药物性卵巢去势的代表药物。卵巢分泌雌激素受垂体产生的促卵泡激素(FSH)和黄体激素(LH)的调控,后者的产生又受下丘脑的促性腺激素释放激素(GnRH)控制。GnRH类似物可以和垂体的GnRH受体结合,一方面可负反馈抑制下丘脑产生GnRH,另外可直接抑制垂体产生FSH和LH,使绝经前妇女的雌激素水平下降到绝经后的水平。戈舍瑞林是目前应用最广的GnRH类似物，已有大量的临床试验显示戈舍瑞林在治疗绝经前晚期乳腺癌中，其有效性等同于手术切除卵巢或卵巢放射去势，停药后卵巢功能又可恢复，克服了手术和放疗的上述缺点，同时由于使用方便、耐受性好等优点而被广大乳腺癌患者所接受，尤其是对那些绝经前的年轻妇女。2012年一项包括125例年轻乳腺癌患者的试验显示，暂时的药物性卵巢去势可能起到卵巢功能保护的作用[9]。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)[10]及奥地利共识[11]均建议肿瘤科医生帮助患者保持生育能力，而且相关研究表明乳腺癌患者妊娠后预后明显改善[12]。由此可见，药物性卵巢去势已成为绝经前ER阳性乳腺癌的内分泌治疗的重要手段和进一步内分泌治疗的基础。

近年来，TAM治疗、卵巢去势、细胞毒性化学治疗以及联合或者序贯使用这几种方法，在乳腺癌辅助治疗的研究中取得了一些进展[13]。GnRH类似物可抑制雌激素的产生，TAM则是雌激素受体阻断剂，二者在理论上具有协同作用。较新的一项试验建议小于40岁的患者应用TAM联合戈舍瑞林治疗直至疾病进展[9]。基于以上观点，我们对于绝经前ER阳性的转移性乳腺癌患者在解救化疗后使用戈舍瑞林联合TAM治疗直至病情进展，并与单用TAM组相比较，总有效率和疾病控制率明显升高，总生存期显著延长，两组比较各项差异均有统计学意义。以上结果表明，对于激素敏感的绝经前转移性乳腺癌患者，TAM与戈舍瑞林联合应用具有协同作用，可进一步提高疗效。

三苯氧胺常见的不良反应包括恶心、呕吐、面部潮红、汗多、肝损害、眼疾病、卵巢囊肿、阴道分泌物增多、阴道出血、子宫内膜增厚等。有文献报道服用三苯氧胺可使发生子宫内膜癌的风险增加2～4倍[14]，其发生率虽较低，仍值得重视。应用GnRH类似物时，在治疗初期，雌激素可有一过性升高，部分患者可有发热、面部潮红、多汗、性欲降低等不良反应，少数有恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、体重增加等不良反应，若与TAM合用，可以减轻不良反应。本研究中应用戈舍瑞林联合三苯氧胺的不良反应以潮热、烦躁等卵巢去势引起的围绝经期症状为主，两组均未出现血液学毒性、消化系统毒性及外周神经病变等，均无子宫内膜癌等严重不良事件发生,说明此方案安全性及耐受性好，可以长期使用。

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Application of medical ovarian suppression in the treatment of metastatic breast cancer in premenopausal women

WANG Ling*，DONG Gui-zhi，DU Zhao-hui，LIU Jing-jun，GAO Hui-quan，WANG Shuang-shuang，DONG Yan-yu

(Radiotherapy Center of PLA 404 Hospital，Weihai 264200,China)

Objective To explore the clinical efficacy and safety of medical ovarian suppression(goserelin)combined with tamoxifen on ER overexpressing premenopausal metastatic breast cancer.Methods 36 cases of qualified breast cancers were randomly divided into observation group and control group,each group contained 18 cases.The two groups accepted chemotherapy before treatment.Control group took tamoxifen 10 mg orally twice daily.Observation group was applied with tamoxifen,and also administered with goserelin 3.6 mg hypodermic injection every 28 days.All of treatments were administered till disease progressing.The clinical effect and toxicities were evaluated regularly.Results In observation group,the total effective rate(CR+PR)was 44.4%(8/18),disease control rate(CR+PR+SD)was 61.1%(11/18),the median overall survival(OS)was 38 months.In control group the,total effective rate(CR+PR)was 11.1%(2/18),disease control rate(CR+PR+SD)was 27.8%(5/18),the median overall survival(OS)was 24 months,there were significant differences between the two groups(P<0.05).The adverse reactions of goserelin combined with tamoxifen were chiefly perimenopausal symptoms because of ovarian suppression such as hectic fever and dysthesia.Adverse reactions concerning hematologic sytem,digestive apparatus,nervous system or other serious adverse event hadn′t been detected in the two groups.Conclusion The combination of goserelin and tamoxifen has good curative effect with acceptable toxicities in the treatment of patients with ER positive metastatic breast cancer,it is worthy of clinical application.

Metastatic breast cancer；Endocrine therapy；Tamoxifen；Goserelin；Estrogen receptor

2014-06-19

解放军第404医院放疗中心，山东 威海 264200

威海市自然科学基金(2010-03-93)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501003

*通信作者