生血合剂联合小剂量雄激素治疗慢性再生障碍性贫血的临床研究*

孙伟玲，陈海琳，周永明，胡明辉，朱文伟，鲍计章，王 婕

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海200437

生血合剂联合小剂量雄激素治疗慢性再生障碍性贫血的临床研究*

孙伟玲，陈海琳，周永明，胡明辉，朱文伟，鲍计章，王 婕

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海200437

目的：观察生血合剂联合小剂量雄性激素治疗慢性再生障碍性贫血的临床疗效。方法：将慢性再生障碍性贫血患者91例随机分为治疗组61例和对照组30例，所有患者在服用小剂量雄性激素治疗的基础上，治疗组中脾肾阳虚型亚组(31例)联合服用生血Ⅰ号合剂，脾肾阴虚型亚组(30例)联合服用生血Ⅱ号合剂；对照组联合服用复方皂矾丸。3个月为1个疗程，连用2个疗程后进行临床疗效评估。结果：与对照组比较，治疗组总有效率提高(P＜0.01)。对照组治疗后外周血细胞计数仅H b、PLT较治疗前明显升高(P＜0.01)；而治疗组W BC、H b、PLT、A N C计数均较治疗前明显升高(P＜0.05)。治疗组出血分级减轻优于对照组(P＜0.01)；痤疮、毛发增多、发音变粗、消化道反应等不良反应发生率明显少于对照组(P＜0.05)。结论：具有健脾补肾活血作用的生血合剂联合小剂量雄性激素治疗慢性再生障碍性贫血临床疗效优于复方皂矾丸联合小剂量雄激素。

慢性再生障碍性贫血；生血合剂；中医药

再生障碍性贫血(Aplastic anemia，AA)是临床常见的血液系统疾病之一，根据病情严重程度及进展情况，AA又可分为急性再生障碍性贫血和慢性再生障碍性贫血，以后者人群基数较大，占80%以上。慢性再障因其病程缠绵，病情反复，难以治愈，严重影响患者生活质量，部分患者可因继发感染、并发严重出血而危及生命。AA发病机理至今尚未完全明确，且无理想治疗方法。雄性激素是治疗慢性再生障碍性贫血(以下简称再障)的常用药物，其有效率在50%左右［1-2］，但该药有肝脏损伤、多毛、痤疮、男性化特征等不同程度的毒副反应；免疫抑制剂治疗再障虽有一定的疗效，但不良反应较大［3］。中医药治疗再障具有一定作用，且毒副作用小。虽然有中医药治疗再障的报道，但治法不一，缺乏规范的治疗方案，且临床观察病例数量偏少。本研究采用具有健脾补肾活血作用的生血合剂治疗再障，观察其临床疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2011年1月至2012年1月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液专科就诊的门诊和住院再障患者91例随机分为2组。治疗组61例中男28例，女33例；中位年龄为30.5岁；按照辨证标准分为脾肾阳虚型31例和脾肾阴虚型30例。对照组30例中男14例，女16例；中位年龄为34岁。2组患者一般资料比较无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 诊断标准 符合张之南、沈悌主编的《血液病诊断及疗效标准》中AA和慢性再生障碍性贫血(慢性再障)的诊断标准［4］。

1.2.1 再障的诊断标准 1)全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；2)一般无肝脾肿大；3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒非造血细胞增多；4)除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等；5)一般抗贫血药物治疗无效。

1.2.2 慢性再障的诊断标准 临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻；血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障高；骨髓象：3系或2系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常见晚幼红(炭核)比例升高，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加；病程中如病情恶化，临床表现、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障Ⅱ型。

1.3 纳入标准 纳入：1)符合AA诊断标准者；2)符合慢性再障诊断标准者；3)入选时停用其他雄激素、环孢菌素(CsA)等相关药物2周以上者；4)愿意接受本方案治疗者。

1.4 排除标准 排除：1)过敏体质或对多种药物过敏者；2)妊娠期或哺乳期患者；不按规定服药者；3)严重心脏病，包括心肌梗死、心功能不全3级以上者；4)肝肾功能异常者；5)具有临床意义的其他系统疾病：酗酒、吸毒、精神异常及智力障碍者；6)年龄小于12岁或大于80岁者。

1.5 治疗方法 2组患者均采用小剂量雄激素基础治疗：十一酸睾酮(安特尔)80 mg/d，分2次口服。治疗组分型治疗，脾肾阳虚型联合服用具有健脾温肾、活血生血作用的生血Ⅰ号合剂(黄芪、党参，当归、熟地黄、山茱萸、淮山药、仙灵脾、巴戟肉、丹参、三七、甘草)，脾肾阴虚型服用具有健脾滋肾、活血生血作用的生血Ⅱ号合剂(黄芪、党参，当归、熟地黄、茱萸肉、淮山药、女贞子、何首乌、丹参、三七、甘草等)，以上制剂由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中药制剂中心制成口服合剂，20 mL/次，3次/d。对照组联合服用复方皂矾丸，9粒/次，3次/d。

1.6 疗效判断标准

1.6.1 疗效标准 参照张之南、沈悌主编《血液病诊断及疗效标准》有关再障的疗效标准［5］。基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120 g/L，女性达100 g/L，白细胞达4×109/L，血小板达80×109/L，随访1年以上无复发者；缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120 g/L，女性达100 g/L，白细胞达3.5×109/L左右，血小板有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步；明显进步：贫血和出血症状好转，不输血，血红蛋白较治疗前增长30 g/L以上，并能维持3个月；患者3个月内不输血；无效：症状、血象未达明显进步。

1.6.2 出血情况 观察治疗前后出血程度变化情况。出血程度分级标准：参照全国中医学会内科学会1984年制定的出血程度分级标准［6］。Ⅰ级：无出血或在损伤后有轻度出血；Ⅱ级：轻度皮肤黏膜出血或月经增多，但有局限性；Ⅲ级：皮肤黏膜明显出血，月经显著增多，或有其他内脏出血，有时须采用局部止血措施但有局限性；Ⅳ级：出血严重或内脏明显出血，Hb＞10 g/L，常须采取积极的止血措施。

1.7 不良反应 主要观察：1)痤疮增多、毛发增加、女性声音发粗等男性化症状；2)恶心呕吐、腹胀纳差等胃肠道反应；3)浮肿等。

1.8 统计学方法 数据采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料以(±s)表示，自身前后比较采用配对t检验；不符合正态分布和(或)方差不齐时，采用Wilcoxon符号秩和检验；等级资料采用Wilcoxon符号秩和检验或Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组总有效率为81.97%；对照组为50.00%；2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，提示治疗组疗效优于对照组，见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 对白细胞计数(W BC)的影响 治疗组患者白细胞计数(WBC)由治疗前的(2.8±1.1)×109/L上升至(3.7±0.8)×109/L，相比差异有统计学意义(Z=-5.380，P＜0.01)；对照组患者 WBC计数由(2.65±1.5)×109/L上升至(3.5±1.95)×109/L，相比差异无统计学意义(Z=-1.633，P＞0.05)。

2.3 对血红蛋白浓度(H b)的影响 治疗组患者血红蛋白浓度(Hb)由治疗前(67±44)g/L上升至(110±32)g/L，相比差异有统计学意义(Z=-6.638，P＜0.01)；对照组患者Hb由(52±36)g/L上升至(82±71.25)g/L，相比差异有统计学意义(Z=-2.238，P＜0.05)，治疗组患者治疗前后Hb改善差值为(28±38)g/L，对照组改善差值为(7.5±49)g/L，2组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 对血小板计数(PLT)的影响 2组患者治疗后血小板计数均有所上升；2组血小板计数变化差值比较结果显示2组在血小板计数改善方面无显著性差异(P＞0.05)，见表2。

2.5 对中性粒细胞计数(A N C)的影响 治疗组患者治疗后ANC计数由治疗前(1.0±0.8)×109/L上升至(1.2±1.6)×109/L，相比差异有统计学意义(Z=-4.960，P＜0.01)；对照组患者由(1.1±0.8)× 109/L上升至(1.4±0.8)×109/L，相比差异有统计学意义(Z=-1.368，P＞0.05)。

2.6 对出血分级的影响 治疗组患者治疗后出血分级减轻占70.49%，未见减轻者占29.51%。对照组患者治疗后出血分级减轻者占30.00%，未见减轻者占70.00%，采用χ2检验，治疗组疗效优于对照组(P＜0.01)，见表3。

表2 2组患者血小板计数变化情况 ×109/L

表3 2组患者治疗后出血分级变化的比较

2.7 不良反应 治疗组患者痤疮、声音变粗者、消化道不适及浮肿发生率较对照组减少，见表4。

表4 2组患者不良反应比较

3 讨论

再障属祖国医学“虚劳”“血证”等范畴。血的生成有赖于五脏的功能协调，其中与脾肾两脏的关系最为密切。由于脾肾亏损是导致气血不足、生血障碍的根本原因，治当健脾补肾，扶正固本，填髓生血，化生气血。现代研究显示［5-6］，补肾中药可以刺激骨髓造血，并可提高机体免疫功能和应激能力；益气健脾药有调整免疫、刺激造血功能的作用。

出血是再障的主要临床表现之一，其原因错综复杂，然火热伤络与出血关系最为密切。火热之中又有实火与虚火之分。实火宜清热泻火止血；虚火当养阴泻火止血。

再障病机不仅为脾肾亏虚，更是虚实夹杂的病理改变，脾肾亏虚可致瘀血内停，此即所谓“虚久必瘀”。瘀血内停，久留不去，使脏腑组织得不到营养物质的正常濡养温煦，又加重脏腑虚损。这种因虚致瘀、由瘀致虚的恶性循环，可使再障病情加重。对此，治当活血养血，活血止血。瘀血既去，新血方生。

生血合剂从健脾补肾着手，配泻火凉血、活血化瘀药。其基本方以黄芪、党参健脾益气，熟女贞子、补骨脂、菟丝子补肾填精；佐丹参活血养血，功兼四物，合三七活血，祛瘀生新，炒牡丹皮凉血泻火，活血散瘀；甘草调和诸药。根据慢性再障患者临床不同中医证型，辨证为脾肾阳虚型者，在基本方基础上加健脾温肾之品(巴戟肉、仙灵脾、山药)，组成生血合剂1号方；辨证为脾肾阴虚型者，在基本方基础上加滋肾之品(制首乌、女贞子、山茱萸)，组成生血合剂2号方。生血合剂组方补虚不壅滞，祛邪不伤正，动静结合，补泻兼施，治本顾标，诸药合用共奏健脾益肾、活血散瘀、凉血泻火之功。

雄激素为传统治疗再障的药物［7］。十一酸睾酮(安雄)是一种口服睾酮制剂，起效快，疗效确切。李云等［1］报道，安雄治疗慢性再障的有效率为55%。而王雪野等[2]报道单用安雄治疗慢性再障有效率为39.68%。但长期使用该药，可能发生痤疮、浮肿，女性表现为毛发增多，声音喑哑、闭经、乳房缩小等男性化特征，对女性的生理和心理均产生不良影响，还易致老年男性前列腺肥大等。

复方皂矾丸目前常被用于慢性再障的临床治疗，由皂矾、西洋参、海马等药组成，皂矾含有10余种微量元素，其中铁、铜和钴等都是造血必需之原料。该药有健髓生血的功能，被认为可增加骨髓造血细胞；促进骨髓微循环增生［8］。而复方皂矾丸联合安雄治疗慢性再障疗效更好［2］。

本研究以复方皂矾丸联合安雄作对照，评估生血合剂联合小剂量雄激素治疗慢性再障的临床疗效，结果表明该治疗方案疗效显著且副作用较少。说明以健脾补肾活血法为主联合小剂量雄性激素等组成的综合方案治疗慢性再障是有效治法。

［1］ 李云，潘海波.环孢菌素A联合十一酸睾丸酮治疗慢性再生障碍性贫血的疗效［J］.右江医学，2010，38(4)：427-428.

［2］ 王雪野，肖中平，韩梅，等.复方皂矾丸联合安雄治疗慢性再生障碍性贫血疗效观察［J］.中国误诊学杂志，2007，7(13)：2967.

［3］ 邵宗鸿，袁烨.再生障碍性贫血免疫发病机制及免疫治疗［J］.中国实用内科杂志：临床前沿版，2006，26(2)：252-255.

［4］ 张之南.血液病诊断及疗效标准［M］.2版.北京：科学出版社，1999：33-39.

［5］ 葛守辈.免疫抑制剂联合雄激素治疗64例再障分析［J］.中国现代医药应用，2009，3(1)：129-130.

［6］ 项盈，王金福.中药对造血干/祖细胞扩增和分化的影响［J］.中国中西医结合杂志，2004，24(7)：666-669.

［7］ 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.再生障碍性贫血诊断治疗专家共识［J］.中华血液学杂志，2010，31(11)：790-792.

［8］ 李四强，宫超，秦伟，等.复方皂矾丸治疗慢性再生障碍性贫血临床观察［J］.实用医药杂志，2011，28(9)：794-795.

Clinical Study on Treating Chronic Aplastic Anemia by ShengXue Mixture Combined with Small Doses of Androgen

SUN Weiling,CHEN Hailin,ZHOU Yongming,HU Minghui,ZHU Wenwei,BAO Jizhang,WANG Jie
Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437,China

Objective:To observe clinical effects of ShengXue mixture and small doses of androgen in treating chronic aplastic anemia(CAA).Methods:All 91 patients were randomized into 61 cases of the treatment group and 30 cases of the control group,on the foundation of all the patients taking small doses of androgen,31 patients of spleen-kidney Yang-deficiency pattern (the subgroup)in the treatment group took ShengXue mixtureⅠ,30 patients of spleen-kidney Yin-deficiency accepted ShengXue mixtureⅡ;the control group took compound ZaoFan pills. Three months were one course of the treatment and clinical effects were assessed after using for two consecutive courses of the treatment.Results:Compared with the control group,total effective rate of the treatment group improved(P＜0.01).Only Hb and Plt counting raised notably after treating compared with before treating in the control group(P＜0.01);while WBC,Hb,Plt and ANC counting improved apparently after treating compared with before treating in the treatment group (P＜0.05).Bleeding classification relieving of the treatment group was superior to that of the control group (P＜0.01);the incidences of adverse reaction such as acne,more hair,rough pronunciation and gastrointestinal reactions of the treatment group were less than these of the control group obviously(P＜0.05). Conclusion:Curative effects of ShengXue mixture combined with small doses of androgen are superior to compound ZaoFan pills combined with small doses of androgen in treating CAA.

chronic aplastic anemia;ShengXue mixture;TCM

R556.5

B

1004-6852(2015)11-0103-04

2014-12-04

上海市卫生局中医药科研基金项目(编号2010Q L019A)；上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院周永明工作室(编号sy200902)。

孙伟玲(1980—)，女，博士学位，主治医师。研究方向：血液病的临床及科研。