周期性库欣综合征一例报告

许莉军，陈 适，卢 琳，陆召麟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

周期性库欣综合征一例报告

许莉军，陈 适，卢 琳，陆召麟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

周期性库欣综合征;继发性骨质疏松

库欣综合征 (Cushing's syndrome，CS)又称皮质醇增多症，是以高皮质醇血症为特征表现的临床综合征，周期性库欣综合征是非常罕见的库欣综合征疾病类型，本文报道一例周期性库欣综合征，希望为临床医生遇到此类疾病时提供参考。

临床资料

患者，女，30岁，以“脸略变圆、体重增加4年，骨折2年”于2012年12月19日入住本院。患者2008年逐渐出现体重增加，伴脸略变圆、腰围增粗、碰撞后易出瘀斑。2010年8月下楼时踩空摔倒后出现右小指基底骨折，2012年3月滑倒后出现右肱骨外髁颈骨折。2012年5月3日因反复骨折来本院就诊，诊为“骨量减少，骨折史，维生素D缺乏”，予碳酸钙D3(钙尔奇D)0.6 g每天1次，胆维丁乳 (英康利) 1 ml每半月1次，阿仑膦酸钠 (福善美)70 mg每周1次。2012年9月3日于本院查血钙2.41 mmol/L，血磷0.84 mmol/L，碱性磷酸酶74 U/L，甲状旁腺激素146 ng/L，24 h尿游离皮质醇282.8 nmol(正常值28～276 nmol)，促肾上腺皮质激素9.9 pmol/L。因甲状旁腺激素较高，予碳酸钙D30.6 g每天2次，骨化三醇0.25 μg每天2次，服用7 d后甲状旁腺激素仍为131 ng/L。2012年10月29日查血浆促肾上腺皮质激素14.7 pmol/L，血皮质醇770.6 nmol/L，门诊以“高甲状旁腺激素血症原因待查?库欣综合征?”收入院。发病以来，患者饮食正常，睡眠可，大小便正常，近4年体重增加6 kg，身高无明显变矮。

既往史:慢性荨麻疹病史4年，高血压病史8月。

查体:血压105/65 mm Hg，体质量指数20.6 kg/m2，腰围 84 cm，脸略圆，皮肤变薄，锁骨上脂肪垫(+)，无水牛背、紫纹、瘀斑，无痤疮。唇上少量毳毛。甲状腺不大。无触发泌乳。心率70次/min，律齐。棘突无叩、压痛。入院后完善相关检查，行骨转换指标筛查，血钙2.30 mmol/L、磷1.11 mmol/L、碱性磷酸酶80 U/L，甲状旁腺激素139 ng/L，25羟维生素D313.1 ng/ml，游离钙1.12 mmol/L，1，25羟维生素D3123.64 pg/ml，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列0.4 ng/ml。提示患者存在高甲状旁腺激素血症，且存在维生素D营养不良，但钙、磷水平均正常。双能X线骨密度仪检测:L2-4Z值－1.2，股骨颈 Z值－1.6，大粗隆Z值－2.4，全髋Z值－1.9，提示骨量减少，但与门诊检查结果相比有改善，结合患者有病理性骨折史，考虑严重骨质疏松症诊断。因患者多次查甲状旁腺激素升高，血钙不高，还考虑亚临床原发性甲状旁腺功能亢进或继发性甲状旁腺功能亢进的可能，为收集更多证据，行甲状旁腺定位检查。甲状旁腺超声检查，双侧甲状旁腺区未见明显异常。甲状旁腺甲氧基异丁基异腈显像未见明显异常。定位检查不支持原发性甲状旁腺功能亢进，故甲状旁腺激素升高考虑为继发性甲状旁腺功能亢进。因患者病史中曾有脸略变圆、体重增加病史，且有促肾上腺皮质激素升高，故考虑库欣综合征可能。血清总皮质醇节律示8AM-4PM-0AM分别为668.20、461.47、586.78 nmol/L，提示血皮质醇节律消失。小剂量地塞米松抑制试验24 h尿游离皮质醇对照日为1426.0 nmol，小剂量服药日为1320.7 nmol，考虑诊断库欣综合征。由于患者较紧张，睡眠欠佳，为排除假性库欣状态，行胰岛素低血糖试验，结果不能被兴奋，库欣综合征诊断明确。

患者血浆促肾上腺皮质激素＞2.2 pmol/L，考虑促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征。行大剂量地塞米松抑制试验24 h尿游离皮质醇对照日为1856.8 nmol，大剂量服药日为623.0 nmol，提示大剂量地塞米松抑制试验可被抑制，支持库欣病可能大。垂体磁共振成像动态增强:垂体右翼偏上部小片状延迟强化减低区，微腺瘤不除外。为明确病变部位在垂体还是异位尿游离皮质醇综合征，行岩下静脉取血:经去氨加压素刺激后，岩下促肾上腺皮质激素/外周促肾上腺皮质激素大于3，提示促肾上腺皮质激素为垂体来源，垂体瘤诊断明确。右侧岩下促肾上腺皮质激素/左侧促肾上腺皮质激素大于1.4，提示垂体瘤为右侧来源可能性大。因患者在病程中曾24 h尿游离皮质醇正常，但入院后24 h尿游离皮质醇却明显升高，考虑周期性库欣综合征可能。监测患者在院期间和出院后24 h尿游离皮质醇变化，观察到患者尿游离皮质醇呈峰谷波动变化，且有三峰两谷，其峰值分别出现在2013年1月3、29日和2月15日，谷值出现在1月16日和2月3日，估计其周期约为40 d(表1)。

表1 患者24 h尿游离皮质醇变化

讨论

患者为青年女性，隐匿起病，慢性病程。患者病程中因滑倒出现肱骨骨折，为低于身高高度出现的非暴力骨折，根据2011版中国骨质疏松诊疗指南［1］，严重骨质疏松诊断明确。患者甲状旁腺激素升高，应首先除外原发性甲状旁腺功能亢进。但4年前患者逐渐脸略变圆，体重增加，腰围增粗，皮肤变薄，故临床上疑诊库欣综合征引起的继发性甲状旁腺功能亢进。入院后查血皮质醇节律消失，24 h尿游离皮质醇升高，小剂量地塞米松抑制试验不能抑制后者升高，定性诊断库欣综合征［2］。血浆促肾上腺皮质激素＞2.2 pmol/L，大剂量地塞米松抑制试验能抑制24 h尿游离皮质醇升高。垂体磁共振成像动态增强示垂体右翼偏上部小片状延迟强化减低区，微腺瘤不除外。去氨加压素刺激下行岩下静脉取血提示库欣病诊断明确。

患者病情隐匿，以骨折起病，但库欣综合征临床表现不显著，故考虑亚临床库欣综合征或周期性库欣综合征的可能。周期性库欣综合征是非常罕见的库欣综合征疾病类型，经典的周期性库欣综合征的诊断需要观察到三峰两谷改变［3］。该患者随诊过程中观察到三峰两谷改变，且皮质醇呈周期性变化的趋势明显，故考虑周期性库欣综合征诊断成立。本患者门诊查尿游离皮质醇正常，提示处于其皮质醇正常期，给门诊医生带来了一定困惑。周期性库欣综合征病因不清，可能与肿瘤细胞周期出血、异位肿瘤接受皮质醇负反馈、下丘脑促皮质素释放激素周期分泌、皮质激素结合球蛋白缺乏致促肾上腺皮质激素和血皮质醇周期波动、异位促肾上腺皮质激素瘤表面表达Ghrelin等激素受体，或细菌感染时(细胞因子增高)促肾上腺皮质激素增高等有关［4-5］。Meinardi等［6］观察到周期性库欣综合征患者中库欣病较常见，这也符合本例患者的诊断。患者高甲状旁腺激素也可用高皮质醇血症解释。高皮质醇血症时肠钙吸收减少，尿钙排泄增加，导致低血钙，低血钙可刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素增多。

该患者以体重增加，反复骨折起病，库欣综合征外貌不典型，临床上易被忽视，尤其对于年轻和症状不典型者应重视与骨质疏松症的鉴别诊断，广大临床医生应提高对继发性骨质疏松的认识。

［1］中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会．原发性骨质疏松症的诊治指南 (2011)［J］．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2012，4:58-68．

［2］Newell-Price J，Trainer P，Besser M，et al．The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudocushing's states［J］．Endocr Rev，1998，19:647-672．

［3］Mantero F，Scaroni CM，Albiger NM，et al．Cyclic Cushing'ssyndrome:an overview［J］．Pituitary，2004，7:203-207．

［4］Arnaldi G，Arnaldi G，Mancini T，et al．Cyclical Cushing's syndrome in a patient with a bronchial neuroendocrine tumor (typical carcinoid)expressing ghrelin and growth hormone secretagogue receptors［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003，88:5834-5840．

［5］Beckers A，Stevenaert A，Pirens G，et al．Cyclical Cushing's disease and its successful under sodium valproate［J］．J Endocrinol Invest，1990，13:923-929．

［6］Meinardi JR，Wolffenbuttel BH，Dullaart RP，et al．Cyclic Cushing's syndrome:a clinical challenge［J］．Eur J Endocrinol，2007，157:245-254．

R586.2

B

1674-9081(2015)05-0387-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.016

2015-07-14)

陈 适 电话:010-69155078，E-mail:cs0083@126．com