累及甲状腺的朗格汉斯组织细胞增生症6例报道及文献复习

王 芬，平 凡，童安莉，赵维纲，连小兰，李 伟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

累及甲状腺的朗格汉斯组织细胞增生症6例报道及文献复习

王 芬，平 凡，童安莉，赵维纲，连小兰，李 伟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

目的 探讨累及甲状腺的朗格汉斯组织细胞增生症 (Langerhans'cell histocytosis，LCH)的临床特点。方法回顾性分析2004年1月至2014年12月北京协和医院明确诊断有甲状腺受累的6例LCH患者的临床资料并总结其临床表现、诊断、治疗和预后情况。结果 6例患者中男性4例，女性2例，起病年龄9～24岁，平均年龄 (16.1±5.7)岁;6例患者均有垂体后叶受累，4例有肺脏受累，3例有肝脏受累;4例患者甲状腺自身抗体阴性，2例阳性;4例患者通过甲状腺粗针穿刺活检获得病理证实;5例患者采用化疗方案治疗;随访4例患者中3例病情稳定无进展。结论 在有多器官受累的甲状腺肿大患者中，需进一步排除LCH甲状腺受累的可能性，必要时进行甲状腺穿刺，特别是粗针穿刺以明确病理诊断，同时在LCH甲状腺受累患者中要特别注意有无肝脏受累。

朗格汉斯组织细胞增生症;甲状腺疾病

Med J PUMCH，2015，6(5):333－337

朗格汉斯组织细胞增生症 (Langerhans'cell histocytosis，LCH)是一种罕见的组织细胞增殖性疾病，介于良恶性之间［1-2］。在以内分泌症状为首发表现的LCH患者中，主要临床表现为尿崩、矮小，而甲状腺受累者较少见。本文回顾性总结了北京协和医院近10年诊断的有甲状腺受累的LCH病例，并对其特点进行分析。

资料和方法

资料

以“朗格汉斯组织细胞增生症”、“组织细胞增生症X”为检索词，在北京协和医院病案系统中检索于2004年1月1日至2014年12月31日住院治疗并确诊为LCH的患者资料，选择其中有甲状腺受累的患者。

方法

回顾性总结LCH甲状腺受累患者的一般资料 (性别、起病年龄、至确诊时病程)、疾病表现 (首发症状、其他症状、受累脏器)、甲状腺受累情况 (甲状腺超声表现、甲状腺功能状况、甲状腺自身抗体)、病理 (活检部位、病理表现)、治疗方案、预后等资料，分析LCH甲状腺受累的临床特点。

结果

研究期间接受住院治疗的LCH患者共149例，其中有甲状腺受累的患者6例，占同期诊断为LCH病例的4.0%。6例中男性4例，女性2例;起病年龄9～24岁，平均年龄 (16.1±5.7)岁，成人 (≥18岁)和儿童青少年 (＜18岁)各3例;起病至最后一次随访时病程2～36年，平均病程 (9.2±13.2)年。6例患者中，4例以尿崩为首发症状，另2例分别以口腔溃疡、肝功能异常为首发表现。6例患者除甲状腺受累外还有其他多脏器受累，其中垂体后叶受累者最多见，为6例;肺脏受累者4例;肝脏受累者3例;皮肤黏膜受累者2例。6例患者甲状腺超声表现为弥漫性病变伴肿大者5例，表现为弥漫性病变伴多发结节者1例。6例患者出现原发性甲减者3例，亚临床甲减者2例，继发性甲减者1例。甲状腺自身抗体阴性者4例，阳性者2例。6例患者中4例通过甲状腺粗针穿刺活检获得病理证实，1例通过甲状腺切除标本病理证实，1例通过口腔黏膜活检证实。6例患者中有5例采用化疗方案治疗 (其中1例还接受了甲状腺部分切除术)。4例患者进行了随访，随访时间为0.5～5年，3例患者病情稳定无进展，1例患者随访第3年时出现复发;2例患者预后不详 (表1)。

讨论

LCH是一种少见的抗原提呈细胞增殖性疾病，其发病率约为4.0～5.4/100万［3］。于1893第一次被描述，病变由含有丰富胞浆的组织细胞构成，混杂有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。其细胞形态因类似于皮肤、黏膜中的朗格汉斯细胞而得名［4］，基因表达分析表明皮肤的朗格汉斯细胞和LCH细胞虽然表达有同样的抗原:CD1α、CD207以及S-100蛋白，但LCH细胞并不表达成熟树突细胞的标志物如CD83［5］。LCH的致病机制目前还不十分清楚，但有研究发现在LCH中，BRAF、MAP2K1突变频繁发生，进一步阐明了LCH的分子生物学机制及治疗前景［6-7］。

LCH是一种可以影响多个器官的疾病［8］，多系统同时受累较为常见，垂体是最常受累的内分泌器官［3］，但很少累及甲状腺，目前没有关于LCH甲状腺受累的发病率统计，绝大部分为零星病例报道。根据Lieberman等［9］的报道，约238例LCH才可见1例甲状腺受累。而本院6例甲状腺LCH占同期LCH的比例为4.0%(6/149)，高于文献中比例，这可能与本院接收疑难罕见病例较多有关。截至目前，单中心报道病例数最多的一篇LCH甲状腺受累见于Thompson等［10］的报道，共7例患者。虽然LCH在儿童中更为常见，但LCH甲状腺受累却在成人中更为常见［11］。在本组病例中，患者起病年龄9～24岁，成人与儿童青少年比例为1∶1，也提示LCH甲状腺受累患者的成人比例较高。

Patten等［12］总结了1961年至2012年文献报道LCH甲状腺受累的病例共75例，对其中66例患者进行了临床资料统计，平均年龄28岁，男∶女=1∶1.4; 59%的患者甲状腺超声表现为弥漫性病变，25.8%为结节性肿大，13.6%为不均匀性肿大，1.5%不详; 40.9%的患者甲状腺功能正常，19.7%的患者表现为甲减。Chen等［13］提出LCH甲状腺受累的患者，其甲状腺超声所见结节以低回声结节为主，结节内部回声不均，10%(1/10)患者可见钙化结节。本院资料也与上述文献类似，提示LCH甲状腺受累时超声表现常以弥漫性病变为主，少数表现为低回声结节，常伴有不同程度的甲减。

表1 6例朗格汉斯组织细胞增生症甲状腺受累患者临床资料

文献报道LCH甲状腺病变还可与其他甲状腺病变同时存在，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺乳头状癌等［14-16］。本组患者的甲状腺自身抗体阳性率为33.3%(2/6)，也提示可能合并存在慢性淋巴细胞性甲状腺炎。这些合并病变的存在常常容易干扰甲状腺LCH的诊断，因此在有多器官受累的甲状腺肿大患者中，即使甲状腺球蛋白抗体 (thyroglobulin antibody，TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性，甲状腺超声表现为弥漫性病变，也不能仅习惯性地考虑慢性淋巴细胞性甲状腺炎，而需要进一步排除甲状腺LCH的可能性。

近年来，甲状腺细针穿刺 (fine needle aspiration，FNA)逐渐成为获得甲状腺病理的重要手段。对于累及甲状腺的LCH，文献中也有甲状腺FNA明确诊断的报道［17］。其确诊可依据病理组织学表现，电镜下有特征性的Birbeck颗粒，或免疫组化染色显示组织细胞CD1α和/或S-100蛋白阳性［18］。但由于FNA获得的细胞数量不多，对于某些特殊病变有可能难以明确病理诊断，如本组中病例3在第一次FNA时结果为慢性炎症，Patten等［12］报道的病例在第一次FNA时也被误诊为上皮性肿瘤，在Chen等［13］的综述中经FNA明确诊断的比例仅为5/12。基于此，对于怀疑LCH甲状腺受累的病变，本院大部分病例采用粗针穿刺，因此诊断成功率较高。不管是细针穿刺还是粗针穿刺，相比于骨、肝、垂体柄活检风险均较小且有效，为怀疑LCH患者的确诊提供了一条有效的活检途径。

本组病例中，所有患者均有多器官受累。Grois等［19］对1741例LCH患者的回顾性分析发现，约44%患者存在多系统受累，最常见的受累器官为骨，表现为骨质的溶骨性、不对称性病变，尤以颅骨最常见;其次为皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、口腔黏膜、肺、中枢神经系统。有趣的是，在本组LCH患者中却并无明显骨受累的证据。Chen等［13］的综述提到的LCH甲状腺受累的65例患者中仅有7例报道了骨质病变，骨组织的受累率也远远低于Grois等［19］的统计。虽然肝脏也是LCH罕见受累的器官，但在本院6例患者中，有一半 (3/6)的患者有肝脏影像学方面异常:弥漫性结节灶 (磁共振成像)、弥漫性病变 (超声)、肝大伴多发低回声 (超声)，尽管没有肝脏病理学支持，但临床判断肝脏病变仍然是LCH的部分表现。其中病例6以肝功能异常为首发表现，肝脏超声曾误诊为脂肪肝，而之后的肝脏磁共振成像明确否认脂肪肝的表现。因此LCH甲状腺受累患者的肝脏受累同样值得重视。

对于原发性LCH甲状腺受累患者的治疗，在Patten等［12］总结的66例病例中，42.4%的患者接受甲状腺手术，30.3%的患者接受手术和辅助性放化疗，18.2%的患者仅接受放化疗;36.4%的患者在治疗(手术和/或放化疗)后随访3个月 ～9年无复发，10.6%的患者死于该病。本组有5例患者接受了化疗(1例还接受了甲状腺部分切除术)，使用的化疗方案包括COEP(环磷酰胺、长春酰胺、依托泊苷、泼尼松)、CHOEP(环磷酰胺、依托泊苷、长春酰胺、表柔比星、泼尼松)、MVP(氨甲蝶呤、长春酰胺、泼尼松)等。在有随访的4例患者中，1例复发，另外3例病情稳定无进展。根据LCH研究组［20］的报道，以VP(长春碱、泼尼松)、EP(依托泊苷、泼尼松)为基础的化疗方案是LCH多系统受累患者化疗方案的基石。该研究组纳入了143例多系统受累的LCH初治患者，分别采取6个月的VP或EP方案化疗，结果两者的有效率、生存率相近。由于BRAF基因突变在LCH中被发现，目前也有BRAF抑制剂维罗非尼等用于LCH患者的报道［21］。

总之，在有多器官受累的甲状腺肿大患者中，即使甲状腺自身抗体阳性，甲状腺超声表现为弥漫性病变，也需要进一步排除LCH甲状腺受累的可能性，建议进行甲状腺穿刺，特别是粗针穿刺以明确病理诊断。在LCH甲状腺受累患者中要特别注意有无肝脏受累。LCH是一种可以累及多系统的疾病，常需要综合治疗。

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赵继志 赵永强 赵玉沛 钟紫红 朱燕宁

Langerhans'Cell Histocytosis with Thyroid Involvement: Report of Six Cases and Literature Review

WANG Fen，PING Fan，TONG An-li，ZHAO Wei-gang，LIAN Xiao-lan，LI Wei

Department of Endocrinology，Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of Langerhans'cell histocytosis(LCH) involving the thyroid gland．MethodsWe reviewed 6 cases of histologically confirmed LCH with thyroid gland involvement in Peking Union Medical College Hospital in the period of January 2004 to December 2014 and analyzed their clinical menifestations，diagnosis，treatment，and prognosis．ResultsThere were 4 males and 2 females in the 6 patients，whose ages of onset were 9－24 years with a mean age of(16.1±5.7)years．All the 6 cases had posterior pituitary involvement，4 cases had lung involvement，and 3 cases had liver involvement．There were 4 cases with negative thyroid autoantibodies and 2 cases with positive thyroid autoantibodies．Four cases were pathologically confirmed by core-needle aspiration biopsy．Five cases were treated with chemotherapy．In the 4 cases followed up，3 were in progress-free stable status．ConclusionsLCH with thyroid involvement should be considered in thyromegaly patients with multiple organs involvement．Thyroid aspiration，especially core-needle aspiration biopsy，is required to confirm pathological diagnosis if necessary．Special attention should be paid to detect liver involvement in patients with thyroid LCH．

Langerhans'cell histocytosis;thyroid disease

LI Wei Tel:010-69155073，E-mail:weili0012@aliyun．com

R733;R581

A

1674-9081(2015)05-0333-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.004

;2015-07-21)

李 伟 电话:010-69155073，E-mail:weili0012@aliyun．com

国家临床重点专科建设项目 (WBYZ2011-873)