伴认知功能障碍及痉挛性疼痛脊髓小脑性共济失调3型一家系研究

汪南田 李淮玉 鲍民强 陈奕农 何 军

伴认知功能障碍及痉挛性疼痛脊髓小脑性共济失调3型一家系研究

汪南田 李淮玉 鲍民强 陈奕农 何 军

目的对伴痉挛性疼痛脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)一家系进行临床表现及基因检测分析，探讨其临床和遗传特征，及其痉挛性疼痛的治疗方法。方法通过对SCA一家系先证者临床表现、基因检测确定SCA3亚型；检测家系成员有关SCA3基因；分析该家系中患者的临床表现、遗传特征；对伴肌肉痉挛的患者给予加巴喷丁胶囊治疗并观察疗效。结果该家系5代人中，在世的4位患者，其共同表现为小脑性共济失调、口齿不清、腱反射亢进、眼睑退缩，其中2人伴有不同程度肌肉痉挛性疼痛。先证者具有认知功能障碍。先证者及其无症状女儿和另一患者检测SCA3相关基因的CAG重复数分别为72、76、78次。2例伴肌肉痉挛疼痛的患者，接受加巴喷丁胶囊治疗，症状缓解明显。结论SCA3具有临床表现和遗传异质性，同时加巴喷丁胶囊对缓解SCA3伴发的肌肉痉挛可能有效。

脊髓小脑共济失调3型；基因诊断；临床特征；肌肉痉挛

脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia3，SCA3)，也称Machado-Joseph病，是中国最常见的一种SCA亚型[1,2]。其主要有眼外肌麻痹、锥体束征、椎体外系征、肌萎缩、面及舌肌震颤、突眼、吞咽困难等临床表现，但相同亚型之间可以有不同的临床表现，具有临床异质性[3]，易被临床医生忽视。肌肉痉挛性疼痛是SCA3患者常见症状，是就诊的主要原因[4]，如何治疗是值得探讨的问题。本文通过对一SCA3家系中患者的临床表现和部分成员的基因检测分析，探讨其临床及遗传特点，并探讨肌肉痉挛性疼痛的治疗。

1 资料与方法

1.1 家系调查 先证者为女性，49岁，主诉“行走不稳10余年，双下肢疼痛半月”入院。询问家族史，发现多代有类似病症，遂展开家系调查。该家系5代中共有9人发病，其中5人已离世。其家系图谱如图1。

↗为先证者(Ⅲ5)，□为正常男性，○为正常女性，■为男性患者，●为女性患者，∕为已逝者

图1 脊髓小脑性共济失调患者家系系谱图

1.2 基因检测 在取得家系成员同意，签署《基因检测知情同意书》并经医院伦理委员会同意后，对先证者先进行SCAl、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCAl2和齿状核红核苍白球丘脑路易斯核萎缩(dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA)致病基因检测，明确SCA亚型，然后对患者家系成员检测相应异常基因。抽取外周静脉血2 mL，依地酸钠钙(EDTA)抗凝，采用全血基因组DNA抽取试剂盒提取基因组DNA作为PCR扩增模板。引物设计、PCR扩增以及DNA测序由合肥金域医学检验中心完成。

1.2.3 痉挛伴疼痛的治疗 给予先证者及家系中另一名伴有肌肉痉挛性疼痛患者口服加巴喷丁胶囊0.3 g/次，每天3次，观察痉挛性疼痛发作频次及持续时间。

2 结果

2.1 临床表现

2.1.1 家系调查 该家系5代人中，9人有步态不稳等表现，其中5人已死亡，分别为I2、II2、II6、Ⅲ1、Ⅲ9(见图1)。其中I2患者发病年龄和死亡年龄不详；II2为女性，58岁发病，72岁死亡；II6为女性，43岁发病，55岁死亡；Ⅲ1为男性患者，40岁发病，49岁死亡；Ⅲ9为女性患者，22岁患病，29岁死亡。在世的家系成员中有4人患病，为II1、Ⅲ5、Ⅲ7、IV11，均有小脑性共济失调、眼睑退缩、腱反射亢进等表现，此外，II1、Ⅲ5还伴有不同程度肌肉痉挛、疼痛。II1为男性，60岁左右发病；Ⅲ5为女性(先证者)，36岁发病；Ⅲ7为男性，37岁发病；IV11为男性，20岁发病。

2.1.2 先证者 女性，49岁，因“行走不稳10余年，双下肢疼痛半月”入院。患者于36岁开始在无明显诱因下出现行走不稳，无明显肢体麻木乏力，后症状逐渐加重，行走时需扶墙或在别人搀扶下才能行走，遂到上海市某医院就诊，考虑“小脑萎缩”，建议患者回家康复锻炼。几年前出现言语不清，饮水呛咳，视力下降，眼睑闭合困难，随后到某眼科医院予以手术缝合部分眼睑以缩小眼裂。3年前因经常跌倒，不能行走，此后长期轮椅代步。近半月来患者出现双下肢疼痛，呈阵发性，性质难以描述，双手出现麻木，为求进一步治疗来我院，门诊拟“双下肢疼痛待查”收住入院。病程中，患者睡眠差，情绪低落，大便不规律，小便正常。其母亲及哥哥等有类似病史。查体：消瘦，神志清楚，蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分为22分。双眼眼裂大(眼睑萎缩)，双眼向各方向运动充分，双侧瞳孔等大、等圆，直径3.0 mm,对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，可见舌肌震颤，双手骨间肌、大小鱼际肌、下肢远端肌肉萎缩，四肢肌肉无压痛，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，四肢肌张力折刀样增高，腱反射亢进，Babinski征(+)，双侧痛觉基本对称，音叉震动觉正常。双手指鼻试验不准，有意向性震颤，跟膝腱试验欠稳准，直线行走不能。脑膜刺激征(-)。心电图：窦性心律，正常心电图。全胸片：两肺未见实质性病变。头颅CT:四脑室及大脑、小脑表面沟、池稍增宽。头颅MRI平扫：脑干及小脑萎缩(见图2)。血尿粪常规、全套生化、凝血四项、甲状腺功能五项正常。

图2 先证者头颅MRI平扫(轴位+正中矢状位)显示小脑及脑干萎缩

2.2 致病基因测序结果 先证者检测到SCA3相关基因的CAG重复数：其中一个为23次，属于正常范围；另一个为72次，属于全突变范围，符合SCA3的基因突变特征。其他亚型SCAl、SCA2、SCA6、SCA7、SCAl2、DRPLA相关基因的CAG重复数，属于正常范围，具体结果：SCA1(30；31)，SCA2(22)，SCA6(12；15)，SCA7(10；11)，SCA12(11；13)，DRPLA(15；17)。其中SCA2仅检测到一种等位基因，已通过TP-PCR技术验证，未发现异常的等位基因。患者女儿(IV7)和家系中一名患者(IV11)SCA3相关基因的CAG重复数分别为76和78次。

2.3 痉挛伴疼痛的治疗结果 给予先证者及家系中另1名伴有肌肉痉挛性疼痛患者(II1)口服加巴喷丁胶囊0.3 g/次，每天3次，肌肉痉挛伴疼痛持续时间缩短，疼痛频次明显减少。

3 讨论

SCA3是一种延迟显性的神经系统常染色体显性遗传性退行性疾病，具有高度的临床异质性，它是脊髓小脑性共济失调中最为常见的亚型[5,6]。SCA3起病年龄10～70岁，有眼外肌麻痹、锥体束征、锥体外系征、肌萎缩、面及舌肌震颤、突眼、吞咽困难等表现。本家系先证者为女性，36岁发病，家系中除其外祖母发病年龄不详外，其余患者发病年龄在20～60岁。先证者有行走不稳、双手指鼻试验不准、意向性震颤、跟膝腱试验不稳等小脑性共济失调表现，有双侧肢体肌张力折刀样增高、腱反射亢进、Babinski征(+)等锥体束征，有眼睑退缩，有舌肌震颤，双手骨间肌、大小鱼际肌、下肢远端肌肉萎缩等表现，符合SCA3常见的临床特征，但除此而外，还表现有双下肢痉挛性疼痛及认知功能障碍。先证者进行SCAl、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCAl2和DRPLA致病基因检测和DNA测序结果显示，SCA3相关基因的CAG重复数为72次，属于全突变范围，符合SCA3的基因突变特征，其他亚型SCAl、SCA2、SCA6、SCA7、SCAl2、DRPLA相关基因的CAG重复数，属于正常范围，确诊为SCA3。本患者除具有小脑性共济失调、眼睑萎缩、肌萎缩、腱反射亢进、肌肉痉挛典型临床表现外，还发现有认知功能障碍与其他SCA3家系不同的表现，文献中也有类似报道[7-10]。除上述表现外少数SCA3家系患者伴有嗅觉障碍[11]、舞蹈和听力障碍症状[3]，表明SCA3具有很高的表型异质性。本病发病机制至今尚未完全阐明，目前认为SCA1-3、SCA6-7、DRPLA等类型的遗传性共济失调均是由于其蛋白编码区的CAG重复单元异常扩展，形成多聚谷氨酰胺链，推测其可能与受累神经元中不同下游分子相互作用，导致“功能获得”而发病。

本家系中第一代发病年龄不详，第二代II1、II2、II6发病年龄分别为60岁、58和43岁，第3代Ⅲ1、Ⅲ5、Ⅲ7、Ⅲ9发病年龄分别为40、36、37、22，第4代IV11为20岁发病，从中可发现有遗传早现现象。本家系中第2代II2和II6分别为72岁和55岁死亡，第3代Ⅲ1和Ⅲ9分别在49岁和29岁死亡，表明病情下一代比上一代严重。

SCA3与ATXN3蛋白编码区内CAG三核苷酸异常扩增有关。研究发现，正常人与患者的主要区别在于CAG重复数目的差异。CAG重复数目正常人一般为12～44次，患者61～87次，且其CAG异常重复次数越多，发病越早且越重。本家系先证者检测发现SCA3相关基因的CAG重复数为72次，另1例患者(IV11)为78次，符合上述报道的患者CAG重复数。先证者和患者(IV11)SCA3相关基因的CAG重复数分别为72和78次，而他们的发病年龄分别为36岁和20岁，符合上述规律。先证者无症状女儿检测到SCA3相关基因的CAG重复数为76次，符合SCA3患者CAG重复数，为症状前患者，因其CAG重复数多于先证者，表明其发病年龄将可能早于先证者，且病情较其更重。

目前，SCA3无特异性治疗，主要是对症治疗。本家系先证者以步态不稳伴发作性肌肉痉挛、疼痛为主诉，痉挛性疼痛是患者本次就诊的主要原因。肌肉痉挛指肌肉的不自主收缩，呈阵发性伴有疼痛[12]。本家系在世的4例患者有2例伴有肌肉痉挛和疼痛。Franca等[4]在一项50例的前瞻性研究中发现，在观察的50例SCA3患者中,肌肉痉挛疼痛出现率高达82%。对于肌肉痉挛性疼痛可使用巴氯芬治疗，也有学者使用卡马西平[13]和盐酸美西律[14]治疗取得明显效果。本家系中伴有肌肉痉挛性疼痛患者使用加巴喷丁也取得了一定疗效，但样本量小，有待扩大样本量进一步观察研究。Evers等[15]提出通过清除含有CAG外显子方法减少有毒的Ataxin-3蛋白生成来治疗本病。

综上所述，SCA3具有临床和遗传异质性，基因检测有助于SCA临床诊断及分型，同时也有利于发现症状前患者，加巴喷丁对SCA3伴有的肌肉痉挛性疼痛可能有效。

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(2015-02-07收稿 2015-04-13修回)

A study of a Chinese family of spinocerebellar ataxia 3 with spastic pain and cognitive dysfunction

WangNantian,LiHuaiyu,BaoMinqiang,etal

DepartmentofNeurology,XuanchengPeople'Hospital,Xuancheng242000,China

Objective To explore the clinical and genetic features of a spinocerebellar ataxia 3 pedigree with muscle spasm by analysis of clinical manifestation and gene and discuss on the treatment of spastic pain. Methods The SCA3 subtype of the SCA proband was determined according to clinical manifestation and genetic testing. We took the serum of members in the family and detected the related gene. The characteristics of the clinical presentation and genetic characteristics in the pedigree were analyzed. The patients with the muscle spasm were remedied with gabapentin capsule, and the efficacy was observed. Results Of 5 generations in the family, there were 4 surviving patients. Their common disorders were cerebellar ataxia, slurred speech, tendon reflexes hyperfunction and eyelid atrophy. Among the 4 patients, there were two accompanied with muscle varying degrees of cramp and pain. The proband had cognitive dysfunction. For gene detection of the proband, asymptomatic daughter and another patient, SCA3 gene CAG repeat numbers were 72, 76 and 78, respectively. The treatment with gabapentin capsules could effectively relieve the muscle cramp and the pain. Conclusion SCA3 has the clinical and genetic heterogeneity. Gabapentin capsules may be effective in relieving SCA3 associated muscle spasm.

Spinocerebellar ataxia type 3; Genetic diagnosis; Clinical features; Muscle cramp

242000 安徽省宣城市人民医院神经内科(汪南田，鲍民强，陈奕农，何军) 230001 合肥 安徽省立医院神经内科(李淮玉)

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.011