静脉输注免疫球蛋白对呼吸机相关肺炎疗效的系统评价

汪成琼 肖 政 楚亚林 胡世芸 邱隆敏 余昌胤

静脉输注免疫球蛋白对呼吸机相关肺炎疗效的系统评价

汪成琼 肖 政 楚亚林 胡世芸 邱隆敏 余昌胤

目的系统评价免疫球蛋白(IVIG)治疗呼吸机相关性肺炎(VAP)相关研究，分析其有效性，为临床治疗策略提供依据。方法系统检索CNKI、万方、CBM、Pubmed、Embase、ISI及Cochrane数据库中相关文献，采用Cochrane标准评价纳入研究偏倚风险，Meta分析结合描述性分析研究数据。结果①纳入6个随机对照研究，435例低体质量儿、早产儿及婴儿VAP患者，质量一般。②Meta分析结果显示IVIG组死亡率低于非IVIG组[RR=0.33，95%CI(0.18～0.60)，P=0.0002]；IVIG组血液免疫球蛋白浓度比对照组高3.19 mg/L [MD=3.19，95%CI(3.02～3.37)，P<0.05]；③IVIG组败血症[RR=0.14，95%CI(0.04～0.51)，P=0.003]和多器官功能衰竭发生率[RR=0.51，95%CI(0.30～0.88)，P=0.02]低于对照。结论IVIG主要用于早产儿及低体质量儿VAP患者，可能提高体液免疫，降低败血症和多器官功能衰竭发生率，减少患者病死率，改善预后。

呼吸机相关肺炎；静脉输注免疫球蛋白；系统评价

1.2.1 纳入标准 研究类型: 随机对照试验；研究对象: VAP患者。试验组：IVIG组；对照组：非IVIG组包括常规抗菌药物预防感染，静脉补液及营养支持。结局指标: ①临床有效；②患者病死率；③7 d后复查胸片炎症吸收好转；④7 d内顺利撤机；⑤并发症(败血症与多器官功能损害)。临床疗效标准：①治愈标准：体温<37.5℃、气道无脓性分泌物、肺部啰音消失或明显减少、氧合指数>200、胸部X线片提示阴影明显吸收好转；②好转标准：体温峰值有所下降但仍>37.5℃、气道分泌物减少、肺部啰音减少、氧合指数100～200、胸部X线片提示阴影变淡或有所吸收；③未愈：上述症状无好转甚至加重。其中治愈或好转均为临床有效。

1.2.2 排除标准 ①重复文献；②无关文献；③普通综述；④报告信息不准确；⑤统计数据无法应用者。

1.3 纳入文献质量评价 按Cochrane 系统评价手册质量评价标准评价纳入研究方法学质量。包括：①是否应用随机方法；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④基线是否可比；⑤其它偏倚，评价RCT 的方法学质量。针对每个纳入研究，对上述5条作出“是”(该试验发生各种偏倚的可能性最小)、“否”(该试验有发生偏倚的高度可能性)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)评价。“是”为2分，“否”为0分，“不清楚”为1分，总评分最高为10分。

1.4 文献筛选与质量评价 由两名评价员(肖政和汪成琼)根据纳入、排除及质量评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价分歧通过与第三方讨论解决(余昌胤)。1.5 资料提取及统计学方法 依据PICO原则(P: 研究对象，I：干预措施，C：研究对照，O：研究结果)设计资料提取表格，提取纳入研究基本情况(作者、发表时间、病例数、患者来源)，干预措施基本情况(药物名称、产地、剂量、疗程、用法和给药途径)，研究结果(临床有效率、患者病死率、7 d后复查胸片炎症吸收、7 d内顺利撤机、并发症、研究设计类型)等数据。采用RevMan 5.1 软件进行统计分析。连续变量用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。各研究间异质性检验采用χ2检验，若不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型(fixed effects model)计算合并效应量；如异质性检验结果显示各研究间存在异质性(I2≥50%，P≤0.1)，分别采用固定效应模型交替随机效应模型进行Meta分析，其结果的一致性好，说明无明显异质性来源，则采用随机效应模型(random effects model)进行合并分析。合并研究超过10个，采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 检索到文献144篇，阅读题目排除重复42篇，阅读摘要，依次排除会议摘要4篇，无关文献69篇，综述4篇，阅读全文后排除不符合纳入标准文献16篇，纳入2003至2013年间6篇随机对照试验研究。见图1。

2.2 纳入研究基本特征 纳入文献全为中国地区发表，未检索到符合纳入标准的国外文献，纳入6个研究，VAP 435例，IVIG组221例，非IVIG组214例；IVIG组：IVIG+常规抗菌药物预防感染、静脉补液、营养支持；非IVIG组：常规抗菌药物预防感染、静脉补液、营养支持。疗效评价指标：临床疗效、病死率、顺利撤机及并发症等指标。研究表明：近10年来，IVIG治疗VAP，主要用于早产儿、低体质量儿及婴幼儿，疗效报道结果不一致。详见表1。

表1 纳入研究文献基本特征

注：01:并发症，02：顺利撤机，03：临床疗效，04:死亡

2.3 纳入研究文献质量基本特征 纳入6个研究，其质量基本特征分布如下：1个研究描述随机对照方法，5个研究仅描述随机二字；全部研究的分配隐藏、盲法及其他偏倚描述不清楚；4个研究基线一致，2个不清楚；最高评分7分，最低5分，平均5.83分。结果表明纳入研究质量一般，尤其是随机方法、分配隐藏及盲法描述不清楚。详见表2。

表2 纳入研究文献质量基本特征

注：“是”为2 分，“否”为0 分，“不清楚”为1 分，总评分最高为10 分

2.4 免疫球蛋白的临床使用特征 纳入6个研究，VAP 435例，免疫球蛋白使用特征分布如下：免疫球蛋白包括冻干低pH值静脉丙种球蛋白及丙种球蛋白两大类，生产商为卫生部成都生物制品研究所，静脉注射，使用剂量主要为400 mg/kg或500 mg/kg用于低体质量儿、早产儿及婴儿。研究表明静脉注射冻干低pH值静脉丙种球蛋白制品主要用于早产儿、低体质量儿及婴儿VAP患者，常规剂量为400～500 mg/kg，1次/d，连续用3～7 d。详见表3。

2.5 有效性评价

2.5.1 患者病死率 纳入4个研究，247例早产儿、低体质量儿及婴儿患者，IVIG组133例，非IVIG组114例。研究结果间同质性好(I2=0%，P=0.96)，固定效应模型合并分析显示IVIG组病死率低于非IVIG组[RR=0.33，95%CI(0.18～0.60)]，差异有统计学意义(P=0.0002)。研究表明IVIG能降低早产儿、低体质量儿及婴儿患者病死率。见图2。

表3 免疫球蛋白的临床使用基本特征

注：a:冻干低pH值静脉丙种球蛋白，b:静脉丙种球蛋白

2.5.2 临床有效 纳入1个研究，早产儿VAP患者61例：IVIG组38例，非IVIG组23例，临床有效率差异无统计学意义[RR=1.38,95%CI(0.97～1.97)]，提示IVIG对早产儿VAP的临床有效尚不能确定。见图3。

2.5.3 体液免疫 纳入4个研究，纳入324例早产儿、低体质量儿及婴儿患者，IVIG组138例，非IVIG组146例。研究结果间异质性低(I2=27%，P=0.25)，固定效应模型合并分析显示IVIG组血液免疫球蛋白浓度比对照组高3.19 mg/L[MD=3.19，95%CI(3.02～3.37)]，差异有统计学意义(P<0.00001)。结果表明静脉输注免疫球蛋白能增强患者体液免疫。见图4。

2.5.4 肺部炎症吸收 纳入3个研究，186例低体质量儿及婴儿患者，IVIG组95例，非IVIG组91。研究结果间异质性较高(I2=78%，P=0.01)，随机效应模型与固定效应模型交替分析结果差异太大，因此未做Meta分析，描述性分析纳入研究结果。结果表明1个研究IVIG治疗婴儿VAP，肺部炎症吸收效果差异有统计学意义；2个研究IVIG治疗低体质量儿VAP，一个研究差异有统计学意义，另一个研究差异无统计学意义，Meta分析异质性大。结果表明目前证据不能支持IVIG改善患儿肺部炎症。详见表4。

表4 IVIG对VAP患儿肺部炎症吸收的影响

2.5.5 7 d内顺利撤机 纳入3个研究，186例低体质量儿及婴儿患者，IVIG组95例，非IVIG组91例。研究结果间异质性较高(I2=65%，P=0.06)，随机效应模型与固定效应模型交替分析结果差异太大，因此未做Meta分析，描述性分析纳入研究结果。结果表明2个研究认为IVIG治疗组7 d内顺利撤机率差异无统计学意义，1个研究差异有统计学意义。结果表明目前证据不能支持IVIG治疗能提高7 d内顺利撤机率。详见表5。

表5 IVIG对VAP患儿7 d内顺利撤机的影响

2.6 IVIG对VAP患者并发症的影响

2.6.1 败血症 纳入3个研究，纳入224例早产儿、低体质量儿及婴儿患者，IVIG组108例，非IVIG组116。研究结果间同质性高(I2=0%，P=0.68)，采用固定效应模型合并分析显示IVIG组败血症发生率低于对照[RR=0.14，95%CI(0.04～0.51)], 差异有统计学意义(P=0.003)。结果表明IVIG能降低早产儿、低体质量儿及婴儿VAP患者的败血症发生率。见图5。

2.6.2 多器官功能衰竭 纳入3个研究，纳入224例早产儿、低体质量儿及婴儿患者，IVIG组108例，非IVIG组116。研究结果间同质性好(I2=0%，P=0.77)，采用固定效应模型并分析显示IVIG治疗组患者多器官功能衰竭发生率低于对照组[RR=0.51，95%CI(0.30～0.88)], 差异有统计学意义(P=0.02)。结果表明IVIG能降低早产儿、低体质量儿及婴儿VAP患者多器官功能衰竭发生率。见图6。

3 讨论

免疫球蛋白为体液免疫重要物质，研究[4，5]表明，静脉输注免疫球蛋白，增强患者体液免疫，在预防与治疗感染性疾病中发挥重要作用。本研究系统检索国内外数据库，严格依据纳入标准纳入6篇文献进行分析表明，IVIG主要应用于早产儿、低体质量儿及婴儿VAP患者。免疫球蛋白主要为冻干低pH值静脉丙种球蛋白制品，使用剂量及疗程多样，常使用剂量为400 mg/kg或500 mg/kg，使用疗程1次/d，连续用3～7 d，提示临床使用IVIG目前尚有待规范。Meta分析表明，IVIG能增强患者体液免疫，降低早产儿、低体质量儿及婴儿患者病死率；但证据不支持IVIG能改善临床有效、7 d后胸片炎症吸收及7 d内顺利撤机；VAP患者相关并发症也是影响其预后重要因素，结果表明IVIG能降低早产儿、低体质量儿及婴儿VAP败血症及多器官功能衰竭发生率，提示IVIG可能通过提高体液免疫，降低败血症及多器官功能衰竭发生率，而降低患者病死率，改善患者预后。本Meta分析纳入6个研究，均为2003至2011年国内研究，纳入研究对象均为国内患者，提示研究结果适用性较好。依据Cochrane标准，纳入研究质量平均为5.875分，大部分研究的随机方法、分配隐藏及盲法部分描述不清楚，纳入研究整体质量不高，提示临床使用IVIG治疗VAP应慎重。大部分数据合并异质性低，而采用Meta分析合并，部分数据合并异质性大而放弃合并，采用描述性分析，表明本研究结果可信度较高。综上，目前证据表明IVIG主要应用于早产儿及低体质量儿VAP患者，可能提高患儿体液免疫，降低败血症及多器官功能衰竭发生率，降低患儿病死率，但使用剂量及疗程比较复杂，尚有待规范；纳入研究质量一般，IVIG治疗VAP可靠疗效尚需进一步设计高质量RCT予以证实。因此建议重点应用于新生儿及低体质量儿，但必须慎重地结合临床实际规范使用IVIG。

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(2014-12-05收稿 2015-01-14修回)

Effectiveness of intravenous immunoglobulin for ventilator-associated pneumonia: a systematic review

WangChengqiong,XiaoZheng,ChuYalin,etal

Evidence-BasedMedicineCenter,MOEVirtualResearchCenterofEvidence-basedMedicineatZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China

Objective To provide the evidences for the clinical strategies through systematically reviewing all related studies and analyzing the effectiveness of intravenous immunoglobulin(IVIG) for ventilator-associated pneumonia(VAP). Methods We retrieved all related studies in CNKI, Wanfang, VIP, CBM, Pubmed, ISI, Embase and Cochrane library and evaluated the risk of bias by criteria of the Cochrane Handbook and analyzed all data by meta-analysis. Results Seven RCTs involving 435 low birth weight, preterm or children VAP patients were included, with medium-quality in most trials. ① Meta-analysis results showed that the mortality rate in IVIG group was lower than that in no-IVIG group [RR=0.33,95%CI(0.18,0.60)P=0.0002]. The immunoglobulin concentrations in IVIG group were 3.19mg/L higher than those in no-IVIG group [MD=3.19,95%CI (3.02,3.37)P<0.05]. ② The incidence of sepsis or multiple organ failure in IVIG group was lower than that in non-IVIG group [RR=0.14,95%CI(0.04,0.51)P=0.003] or [RR=0.51,95%CI(0.30,0.88)P=0.02]. All had statistical significance. Conclusion IVIG is mainly used for the preterm, low birth weight or children with VAP and may reduce their mortality and improve their prognosis through enhancing the humoral immunity and decreasing the incidence of sepsis and multiple organ failure.

Ventilator-associated pneumonia(VAP); Intravenous immunoglobulin(IVIG); Systematic review

贵州省哲学社会科学规划基金(14GZYB58)；遵义医学院博士启动基金(F-617)

563003 贵州遵义 遵义医学院循证医学中心，循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心(汪成琼，肖政，楚亚林，邱隆敏，余昌胤) 563003 贵州遵义 遵义医学院附属医院感染科(汪成琼，肖政，胡世芸，邱隆敏)

肖政，zy426f@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.004

1 材料与方法

策略 检索国内外主要数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊

总库(CNKI)、万方数据库、Pubmed、SCI、Embase及Cochrane图书馆(建库至2013年12月)。英文检索词“VAP,ventilator,Mechanical ventilation,pneumonia,intravenous immunoglobulin,IVIG,antibodies,γ-globulin,gammaglobulin,immunoglobulin,humoral immunity,randomized及RCT”。中文检索词“呼吸机相关性肺炎,呼吸机相关肺炎,丙种球蛋白,免疫球蛋白,γ-球蛋白,抗体,体液免疫及随机”。检索式：①(呼吸机相关性肺炎 OR 呼吸机相关肺炎 OR VAP)AND(丙种球蛋白 OR 免疫球蛋白 OR IVIG OR γ-球蛋白 OR 抗体 OR 体液免疫)AND(随机 OR RCT) ；②(intravenous immunoglobulin OR IVIg OR antibodies OR γ-globulin OR gamma globulin OR immunoglobulin OR humoral immunity)AND(ventilator OR mechanical ventilation)AND pneumonia AND (randomized OR RCT)。检索方式：由两名检索员(肖政和汪成琼)独立采用主题词与自由词相结合计算机辅以手工检索数据，根据检索结果修正完善，尽可能地全面收集符合纳入标准的文献，无语种限制。1.2 纳入与排除标准

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是重症医学科(intensive care unit，ICU)机械通气患者最常见的感染性疾病之一，VAP患者预后差，病死率高，住院时间和ICU治疗时间长，经济负担重[1-3]。免疫球蛋白广泛用于感染性疾病的预防和治疗[4，5]，研究[6-8]报道，免疫球蛋白预防VAP的疗效不确定，致临床决策困难。本研究系统评价静脉输注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗VAP的有效性，为制订VAP的治疗策略提供依据。