类风湿性关节炎发病机制在病理学方面的研究进展

魏明星

[摘要]查阅大量文献，综合分析现代医学病理学对类风湿性关节炎发病机制的认识，阐释类风湿性关节炎的发病机制。

[关键词]类风湿性关节炎;发病机制;现代医学

对类风湿性关节炎（RA）发病机制的研究是一个漫长的过程，至今尚无确定结论，但近年来许多学者认为它是一种自身免疫性疾病，免疫发病机制已逐渐被接受。笔者查阅大量文献，综合归纳目前现代医学病理学对类风湿性关节炎发病机制的认识，现归纳如下：

1 体液免疫

外来抗原（多为感染的微生物）进入人体后，抗原中含的某种成分，如寡糖或糖肽碎片，被关节滑膜细胞摄入后，不能被消化而组合到正常滑膜细胞所合成的蛋白多糖中，使蛋白多糖发生变化，即从非抗原性物质变成抗原性物质或由于外来抗原在分子结构或抗原性上和机体某种抗原相似，而造成对自身抗原的交叉反应。这种自身抗原使机体产生抗体（IgG），形成抗原-抗体复合物;另一方面IgG分子的段结构也发生改变，形成新的抗原决定簇，从而激发另一种抗体形成，即类风湿因子（RF）。RF-IgG复合物可固定并激活补体，吸引中性粒细胞及单核细胞渗入到炎症部位。中性粒细胞、单核细胞、滑膜细胞（A型）吞噬RF-IgG后释放溶酶体酶包括中性蛋白酶和胶原酶，致使滑膜表面及关节软骨受损，病变反复发作，成为慢性炎症。

2 细胞因子

RA发病机制中除了体液免疫还有细胞因子参与。细胞因子是各种细胞分泌的多种低分子量的多肽介质总称，包括淋巴因子、单核因子及各种细胞生长因子。RA整个病理过程中都有细胞因子的参与。近年来研究证明，在滑膜浸润的炎症细胞中T淋巴细胞比B淋巴细胞数量多，在炎症部位、关节积液和滑膜组织中，可检测到多种细胞因子。目前认为细胞因子是一类重要的介质，细胞因子之间的作用可以是协同的，也可以是拮抗的，在RA发病中有促炎、抑炎、刺激、抑制的正负反馈的免疫调节作用。许多细胞因子己被公认为是RA炎症及关节损伤的重要介质，这些细胞因子参与RA的整个病理过程。根据细胞来源不同，将RA的细胞因子分为2大类，一类为主要有T细胞产生的淋巴因子，包括IL-2、IL-4、IL-10等;另一类为主要有单核/巨噬细胞产生的单核因子，包括Il-1、Il-6、TNF-α等。在RA 的关节病变中，T细胞来源的细胞因子的浓度普遍较低，而单核/巨噬细胞来源的细胞因子的水平显著升高，对滑膜细胞增殖、分化和分泌有调节作用，在RA的发病中对炎症过程有促进或抑制作用。

2.1 白细胞介素-1（IL-1）

IL-1主要由单核细胞巨噬细胞产生，目前已知包括IL-1α和IL-1β两种，二者相对分子质量相近。正常关节的滑液中含有微量IL-1，以IL-1β为主。Wood等于1993年首先报道了关节炎滑液中有IL-1存在，随后发现在RA和OA（骨关节炎）中都能检测到高水平的IL-1β。研究表明，IL-1是破坏关节软骨的最重要的细胞因子之一，它能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化，促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E₂（PGE₂）和胶原酶，PGE₂和胶原酶引发滑膜炎症反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物、游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成，这样形成一个恶性循环。另外，IL-1能刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量的金属蛋白酶，包括胶原酶和基质溶素，后者（又称蛋白多糖酶）能溶解破坏软骨基质。IL-1还能作用滑膜细胞和软骨细胞释放磷脂酶A2而磷脂酶A2能抑制蛋白多糖前体物质氨基多糖的合成，抑制各种生长因子对软骨细胞的促有丝分裂作用。此外，IL-1还可诱导IL-2和IL-6产生，在某些病理状况下，IL-1可与IL-2或TNF-α发生协同性生物学效应。

2.2 白细胞介素-2（IL-2）

IL-2是体内最主要、最强的T细胞生长因子，可提高辅助性T细胞数量和活性以增强整体的免疫功能;可诱导和增强NK和CTL的效应;可促进细胞的增殖和分化;可促进多种细胞因子及其受体的表达。它们作为细胞间的内源性信号，可以继发地诱导产生其他细胞因子，引起免疫活性细胞间的相互作用，并对局部和整体的免疫应答都起着重要的调节作用。白细胞介素-2由T淋巴细胞和NK细胞产生，是一种在机体细胞免疫中起核心作用的多功能細胞因子，一方面，它是诱导T细胞增殖和分化必不可少的关键因子;T细胞受多种刺激后可分泌IL-2，后者又作用于细胞本身，诱导自身增殖、分化和发挥功能;另一方面，IL-2也是CD4⁺CD25⁺调节性T细胞发挥免疫抑制功能的必要因子;此外，IL-2对细胞的作用还包括增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的细胞毒活性、诱导IL-2受体表达，促进细胞移动，增强细胞间的接触和诱导细胞分泌细胞因子（如IFN、IL-4、TNF），参与调节T细胞受体基因的重排和表达等。大量研究表明，IL-2水平的异常升高或降低与某些T细胞介导的自身免疫性疾病相关。

2.3 肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α是巨噬细胞受炎症刺激时分泌的具有广泛生物学活性的多肽，它在体外是一种内皮细胞增生的抑制剂，而在体内有促血管生成作用，这可能是因为它刺激其他炎性介质生成的结果。TNF-α是一种重要的生理性炎症介质，尤其在介导宿主炎症反应、导致组织损伤方面有重要作用。TNF-α也参与了RA的发生、发展过程，50%RA患者的关节液中能检测出TNF-α，特别是血清阳性患者。TNF-α在关节病变中能刺激滑膜细胞和软骨细胞合成PGE₂和胶原酶，能引起骨和软骨的吸收破坏，促进成纤维细胞的增生。有实验表明，TNFα抑制剂对IL-6、IL-8、MCP-1及VEGF的生成、免疫细胞和炎性细胞在关节的募集、血管生成、降低基质金属蛋白酶-1、3的血浆水平等方面都具有调节作用。临床实验证明，人源TNF-α抑制剂对近2/3患者在控制体征和症状上具有显著效果，有两种TNF-α抑制剂产品被批准用于类风湿性关节炎的治疗。

综上，现代医学病理学对类风湿性关节炎的认识，随着发病机制的清晰，对类风湿性关节炎的临床治疗将更加具有针对性。

参考文献

1.锁咏梅.膝类风湿性关节炎与骨关节炎的MRI及病理学表现的对照研究[M].天津医科大学.2013.34-45.