帕利哌酮对精神分裂症急性期血浆泌乳素及社会功能的影响

靳西龙 许秋霞 关铁峰

帕利哌酮对精神分裂症急性期血浆泌乳素及社会功能的影响

靳西龙 许秋霞 关铁峰

精神分裂症；急性期；棕榈酸帕利哌酮；泌乳素；社会功能

现代精神分裂症治疗目标已从单纯强调疗效发展到重视安全性和恢复社会功能，并使患者回归社会，患者的社会功能也作为评估预后和预测复发的重要指征[1-2]。口服利培酮作为较早在我国上市的非典型抗精神病药物，其疗效确切，被广泛应用于临床治疗。近年来，随着研究的进展，其不良反应日益受到重视，如体质量增加、高泌乳素血症等[3-5]，影响患者服药依从性和社会功能的恢复，使药物使用受限。注射用棕榈酸帕利哌酮是一个新的非典型抗精神病药物的长效制剂，上市以来以其依从性好、疗效确切、安全性高[6-7]，受到欢迎。但其安全性研究多限于锥体外系不良反应、血液生化代谢等方面，对血浆泌乳素和社会功能的影响报道较少，本文就此做初步探讨。

1 临床资料

1.1 一般资料 2011年9月—2013年9月本院门诊及住院就诊的精神分裂症患者共筛选入组76例，根据随机数字方法随机分帕利哌酮针组38例，男17例，女21例；年龄18～62岁，平均（36.7±13.23）岁；病程1个月～8年，平均（4.5±2.89）年。利培酮组38例，男15例，女23例；年龄18～65岁，平均（38.8±10.24）岁；病程1个月～9年，平均（4.2±3.26）年。两组年龄、性别、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05）。入组前均获得患者或家属的知情同意。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄18～65周岁。②符合WHO《疾病及有关健康问题的国际分类》第10版（ICD-10）诊断标准。③首次出现急性精神分裂症症状或原有精神分裂症症状显著恶化，基线时的阳性与阴性症状量表（PANSS）总评分需≥70分并≤120分[8]。排除标准：①既往规范应用帕利哌酮或利培酮治疗无效或对帕利哌酮或利培酮明显不能耐受者。②筛选前6周应用过抗精神病药长效制剂者。③足量足程规范应用两种以上抗精神病药治疗或规范应用氯氮平治疗，且效果不佳者。④筛选前6周内曾接受无抽搐电休克治疗。⑤既往有酒精、药物滥用或依赖者。⑥妊娠或哺乳期妇女。⑦有严重的心血管、肝脏、肾脏、血液、内分泌等严重躯体疾病或上述疾病病史者。

表1 两组PANSS、CGI-SI、SEPS评分比较（分，±s）

表1 两组PANSS、CGI-SI、SEPS评分比较（分，±s）

注：PANSS：阳性与阴性症状量表；CGI-SI：临床疗效总评量表-病情严重程度；SEPS：Simpson锥体外系副反应量表

组别帕利哌酮针组利培酮组t值P值例数31 32 PANSS CGI-SI SEPS治疗前47.6±6.1 48.2±7.1 0.08 0.931治疗后16周46.2±6.5 47.5±4.5 0.83 0.422治疗前2.2±0.8 2.3±0.9 0.40 0.611治疗后16周1.5±0.8 1.4±0.7 0.52 0.609治疗前5.4±2.9 5.8±2.5 0.46 0.645治疗后16周3.7±2.5 5.1±2.8 2.12 0.037

2 方法

2.1 治疗方法 帕利哌酮针组：棕榈酸帕利哌酮注射液（商品名：善思达，规格：0.75mL∶75mg，1mL∶100mg，1.5mL∶150mg，注射前用力摇匀注射液）三角肌肌肉注射，首次150mg，第8天100mg，第36天75～150mg，后每1个月1次，剂量75～150mg。不联用其他抗精神病药物。利培酮组：每日口服利培酮片剂（商品名：维思通，规格：1mg），起始剂量1天1mg，在1周内根据病情需要调整为4～6mg。疗程均为16周。住院患者均在护士监督下按照研究要求时间、剂量服用利培酮或肌注棕榈酸帕利哌酮；门诊患者均由监护人督促并陪同患者来院接受访视。利培酮组患者均在监护人监督下按医嘱服用，并由监护人认真记录服药记录卡；帕利哌酮针组患者均按照研究要求在规定时间到医院肌注。

研究过程中禁止合并使用其他抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂、抗惊厥药物及MECT，禁止使用包含麻黄碱或治疗中枢神经系统的中药。根据病情需要，对于两组严重失眠者加用佐匹克隆≤7.5mg或唑吡坦≤10mg对症处理，出现急性肌张力障碍等锥体外系不良反应（extrapyramidal symptoms，EPS）者每日应用盐酸苯海索≤6mg或东莨菪碱0.3mg肌肉注射，出现静坐不能或心动过速者应用普萘洛尔。

2.2 观察指标及方法 于治疗前和治疗后4周、8周、16周分别检测血浆泌乳素（PRL）。采用PANSS[8]、临床疗效总评量表-病情严重程度（CGI-SI）[9]与Simpson锥体外系副反应量表（SEPS）[10]评估临床疗效和不良反应。采用个人和社会功能量表（personal and social performance，PSP）[11]评估患者的社会功能。

2.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件，采用χ2检验、独立样本t检验、配对样本t检验。

3 结果

帕利哌酮针组脱落7例（18.4%），其中4例因经济无法承受而换用口服利培酮，1例居住地远不方便注射，2例注射部位疼痛不能耐受；利培酮组脱落6例（15.8%），其中4例因锥体外系反应不能耐受，1例女患者停经，1例失访原因不详。

3.1 两组PANSS、CGI-SI、SEPS评分比较 见表1。

3.2 两组血浆泌乳素浓度比较 与治疗前比较，帕利哌酮针组泌乳素水平治疗4周时无改变（t=1.57，P=0.126），治疗16周时下降（t=5.01，P＜0.01）；利培酮组血浆泌乳素浓度在治疗后均升高，治疗16周时治疗前后血浆泌乳素升高差异有统计学意义（t=5.42，P＜0.01）。与利培酮组比较，帕利哌酮针组基线和治疗4周时血浆泌乳素水平差异无统计学意义，治疗8周、16周时帕利哌酮针组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），见表2。

表2 两组血浆泌乳素浓度比较（μg/L，±s）

表2 两组血浆泌乳素浓度比较（μg/L，±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.01

帕利哌酮针组利培酮组t值P值31 32 47.2±21.2 46.0±19.5 0.23 0.822 46.0±20.5 48.5±22.7 0.46 0.644 41.2±18.7 54.7±12.1 2.42 0.014 40.5±17.5△61.5±19.5△6.52＜0.001

3.3 两组PSP评分比较 治疗前两组PSP评分无明显差异。与利培酮组比较，帕利哌酮组PSP分值于8周、16周均升高（P＜0.05，P＜0.01）。与治疗前比较，帕利哌酮针组8周（t=4.88，P＜0.01）、16周（t=9.78，P＜0.01）PSP分值升高；利培酮组分值差异无统计学意义（F=0.308，P=0.736），见表3。

表3 两组PSP评分比较（分，±s）

表3 两组PSP评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.01；PSP：个人和社会功能量表

组别帕利哌酮针组利培酮组t值P值例数31 32治疗前66.1±9.2 63.1±11.5 0.76 0.463治疗8周69.5±9.2△64.7±12.1 2.21 0.042治疗16周80.4±6.4△65.9±9.2 6.52＜0.001

4 讨论

目前国内对注射棕榈酸帕利哌酮的研究较少，国外相关研究[12]显示，以往大多数临床医生仅将长效注射制剂作为预防精神分裂症复发和维持治疗的药物，而棕榈酸帕利哌酮作为帕利哌酮的长效注射制剂具有独特药动学特点，可以在给药期间实现缓慢及持续的药物释放，不需要口服药物的补充来治疗急性症状，具有良好的耐受性及依从性，因此棕榈酸帕利哌酮可用于急性期治疗[13]。国外Nasrallah、Gopal等[14-15]研究均证明棕榈酸帕利哌酮对急性精神分裂症患者疗效确切，本研究结果与之一致。棕榈酸帕利哌酮针组PSP评分均较基线有明显的提升（P＜0.01），表明棕榈酸帕利哌酮针可明显改善精神分裂症患者的个人功能以及社会功能，与国外有关报道一致[16-17]。这可能与棕榈酸帕利哌酮能够明显改善患者的精神症状、较少的药物副作用及每月一次的给药方式可以提高患者的依从性有关。国外的多项研究结果表明[18-19]，在精神分裂症急性起病的最初几年患者对抗精神病药物的副作用表现的更为敏感。本研究的急性精神分裂症患者在16周的干预期内，两种药物的安全性大致相当（P＞0.05），且无严重的不良反应发生。帕利哌酮针组的不良反应大多数程度较轻微且未导致明显躯体不适或影响社会功能，其中头晕、注射部位疼痛只在棕榈酸帕利哌酮组出现，患者的血浆泌乳素水平低于利培酮组患者（P＜0.05，P＜0.01）。血浆泌乳素水平的下降可以减少性功能障碍、骨质疏松、垂体瘤、女性停经泌乳等，有可能提高治疗依从性。棕榈酸帕利哌酮是否对血清泌乳素有长期影响及躯体功能损害仍需长期随访观察。本研究中的棕榈酸帕利哌酮具有的良好耐受性，与国内外研究结果一致[20-21]。

综上所述，棕榈酸帕利哌酮针可有效治疗急性精神分裂症患者的精神病性症状，对精神分裂症患者的社会功能有明显改善作用，其安全性与利培酮相当，作为目前惟一的可应用于精神分裂症急性期治疗的长效针剂可在精神科临床中进一步推广应用。PSP是在社会和职业功能评定量表基础上开发的，已发展用于专门评估精神分裂症患者的社会功能。中文版PSP的内部一致性Cronbachα值为0.89，研究者之间一致性Kappa值为0.56（ICC=0.94），重测一致性ICC=0.95，PSP总分与功能大体评定量表有较好的相关性（ICC=0.95），可用于临床实践和研究中评估急性期和稳定期精神分裂症患者的人际交往和社会功能，具有良好的信度和效度[5]。本次研究未采用末次观测值结转法分析脱落病例的资料，只分析了完成研究的病例资料，得出的结果可能有偏倚，特别是脱落病例中有部分患者的脱落原因不详，是否与血浆催乳素升高有关，目前还不能确定。在今后的研究中，应进一步扩大样本量，全面分析研究对象的资料，避免偏倚。

［1］Burns T，Patrick D.Social function as an outcome measure inschizophrenia studies［J］.Acta Psychiatr Scand，2007，116（6）：403-418.

［2］Nicholl D，Nasrallah H，Nuamah I，et al.Personal and socialfunctioning in schizophrenia：defining a clinicallymeaningfulmeasureofmaintenance in relapse prevention［J］.Curr Med Res Opin，2010，26（6）：1471-1484.

［3］张向阳，周东丰，沈渔邨，等.利培酮、氟哌啶醇对血浆泌乳素影响及其与疗效的关系［J］.中国心理卫生杂志，2000，14（4）：276-278.

［4］姜涛，李文标，刘瑞玟.精神分裂症患者利培酮治疗前后血清泌乳素含量的变化及其与疗效的关系［J］.临床荟萃，2001，16（2）：57-58.

［5］刘林晶，陈远岭，陆万美，等.注射用利培酮微球与口服利培酮对精神分裂症血浆催乳素及社会功能的影响［J］.上海精神医学，2010，22（6）：358-366.

［6］Keith SJ，Pani L，Nick B，et al.Practical application of pharmacotherapy with long-acting risperidone for patients with schizophrenia［J］.Psychiatr Serv，2004，55（9）：997-1005.

［7］Casey DE.Long-term treatmentgoals：enhancing healthy outcomes［J］.CNSSpectr，2003，8（2）：26-28.

［8］何燕玲，张明园.阳性和阴性综合征量表（PANSS）及其应用［J］.临床精神医学杂志，1997，7（6）：353-355.

［9］张明园.精神科评定量表手册［M］.长沙：湖南科学技术出版社.1998：150-153.

［10］Simpson GM，Amin M，Kunz E.Withdrawal effects of henothiazines［J］.Compr Psychiatry，1965，6（4）：347-351.

［11］司天梅，舒良，田成华.个体和社会功能量表中文版在精神分裂症患者中的信效度［J］.临床精神病学，2009，23（11）：790-794.

［12］Potkin SG，Gharabawi GM，Greenapan AJ，et al.A doubleblind comparison of risperidone，quetiapine and placebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospitalization［J］.Schizophr Res，2006，85（1-3）：254-265.

［13］Altamura AC，Sassella F，Santini A，et al.Intramus-cular preparations of antipsychotics：uses and relevance in clinical practice［J］.Drugs，2003，63（5）：493-512.

［14］Nasrallah HA，Gopal S，Gassmann-Mayer C，et al.A controlled，evidencebased trial of paliperidone palmitate，along-acting injectable antipsychotic，in schizophrenia［J］. Neuro-psychopharmacology，2010，35（10）：2072-2082.

［15］Gopal S，Hough DW，Xu H，et al.Efficacy and safety of paliperidone palmitate in adult patientswith acutely symptomatic schizophrenia：a randomized，double-blind，placebo-controlled，dose-response study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2010，25（5）：247-256.

［16］Kramer M，Simpson G，Maciulis V，et al.Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia：a randomized，double-blind，place-bo controlled study［J］.JClin Psychopharmacol，2007，27（1）：6-14.

［17］Gahan J，Pandina，Jean-Pierre，etal.A Randomized，Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of 3Doses of Paliperidone Palmitate in Adults With Acutely Exacerba-ted Schizophrenia［J］.JClin Psychopharmacol，2010，30（3）：235-244.

［18］Alvarez-Jimenez M，Gonzalez-Blanch C，Crespofa-Corro B，et al.Antipsychotic-induced weight gain in chronic and first-episode psychotic disorders：A systematic critical reap-praisal［J］.CNSDrugs，2008，22（7）：547-562.

［19］易峰，刘晓伟，甄莉丽.棕榈酸帕利哌酮注射液治疗急性精神分裂症的疗效及安全性［J］.中国新药与临床杂志，2013，12（32）：988-992.

［20］Dremencov E，Mansani Mei，Blier P，et al.Distinct electrophysiological effects of paliperidone and risperidone on the firing activity of ratserotonin and norepinephrine neurons［J］.Psychoph Arm Acology，2007，194（1）：63-72.

［21］易峰，刘晓伟，苏旭江.棕榈酸帕利哌酮与利培酮治疗急性精神分裂症的随机开放性对照研究［J］.中国新药杂志，2013，22（10）：1190-1195.

（收稿：2014-06-20 修回：2014-11-07）

浙江省湖州市第三人民医院精神科（湖州 313000）

靳西龙，Tel：15067202628