重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症阴性症状的疗效及安全性研究

王岳锋 吕斌军 滕军波 夏 瑛

重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症阴性症状的疗效及安全性研究

王岳锋 吕斌军 滕军波 夏 瑛

目的 探讨重复经颅磁刺激治疗（rTMS）对精神分裂症阴性症状的疗效及安全性。方法

精神分裂症；阴性症状；重复经颅磁刺激治疗（rTMS）；安全性

近年来，以阴性症状为主的精神分裂症逐渐受 到临床医师的重视，患者主要表现为精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍等，大多愈后不良。目前，尚缺乏对阴性症状为主的精神分裂症患者的特异性治疗药物，非典型抗精神病药物治疗效果欠佳[1]。神经影像学研究[2]认为，精神分裂症患者的阴性症状与背外侧前额叶皮质（DLPFC）、边缘系统、基底核等区域的多巴胺功能下降有关。重复经颅磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation,rTMS）是一项新的神经生理技术，可以激活DLPFC、边缘系统、基底核等区域多巴胺的神经传导[3]，因此可用于治疗精神分裂症的阴性症状。基于此，本文探讨了rTMS治疗对精神分裂症阴性症状患者的疗效及安全性，旨在为其提供可行的治疗方法和可能的理论依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1月—2014年5月本院精神科精神分裂症阴性症状患者86例。以随机数字表法将患者分为观察组与对照组，各43例。观察组男30例，女13例；年龄20～56岁，平均（42.5±5.6）岁；病程1.2～13.8年，平均（5.9±2.4）年。对照组男28例，女15例；年龄20～57岁，平均（42.0±5.9）岁；病程1.5～12.0年，平均（6.2±2.7）年。两组所用非典型抗精神病药主要为利培酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平，所用药物平均剂量分别相当于氯丙嗪（545.4±58.8）mg/d、（552.0±60.5）mg/d。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。两组患者性别构成、年龄分布、病程、所用非典型抗精神病药剂量等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神分裂症诊断标准[4]；②病程＞1年；③Anderson的阴性症状量表（SANS）评分＞20分；阳性与阴性症状量表（PANSS）阴性症状＞20分，阴性症状条目N1～N7中至少有一项＞4分；④PANSS阳性症状因子总分＜24分，近2周内PANSS阴性症状因子总分评分改善＜10%；⑤药物治疗时间＞4周；⑥rTMS治疗期间维持药物治疗方案不变。

1.3 排除标准 ①有金属植入物、安装心脏起搏器等rTMS治疗禁忌症；②与其他轴重性精神障碍共病；③癫痫发作史、严重躯体疾病、脑器质性疾病、精神发育迟滞、药物过敏、乙醇和药物滥用者及妊娠及哺乳期妇女；④具有冲动、暴力、消极自杀行为及无法进行有效交流者。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者仍使用原有非典型抗精神病药物，种类及剂量维持不变。观察组另予rTMS干预治疗。采用英国Magstim有限公司Rapid-2型经颅磁刺激仪，“∞”字型线圈。患者取坐位，佩戴帽状治疗体，治疗师手握探头正对患者头颅，刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质，频率为10Hz，刺激强度为110%的运动阈值（motor threthdd，MT），每序列持续12s，间隔1min，刺激20个序列，治疗时间20min，每天治疗1次，每周连续5天，共治疗4周。对照组采用rTMS伪刺激：将rTMS治疗仪的刺激磁头水平翻转，与头皮成180°，产生无效刺激，其他治疗参数的设置方法与观察组一致。研究过程中，所有受试者及评估人员(量表评定者)均不知晓分组情况。

2.2 观察指标及方法 于治疗前、治疗2周及治疗4周结束时，由同一位受过专业培训精神科医师（量表评定者）进行下列指标的评价：①量表评分：分别使用Anderson的阴性症状量表（SANS）总分、阳性与阴性症状量表（PANSS）总分、阳性症状量表（P）分、阴性症状量表（N）分以及一般精神病理量（G）分进行评分[5]，评估受试者的临床症状。②临床疗效：以治疗4周后SANS总分减分值评价临床疗效，SANS总分减分值=（治疗前SANS总分-治疗4周结束时SANS总分）/治疗前SANS总分×100%。③安全性评估：采用治疗中需处理的不良反应症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[5]及血清泌乳素（PRL）检测评估治疗的不良反应。治疗过程中记录患者发生的其他不良反应，并在治疗前和治疗4周结束后进行血常规、尿常规、血生化、心电图及脑电图检查。

2.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用配对或组间t检验，计数资料及率的比较用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准[6]临床痊愈：SANS总分减分值≥75%；显效：SANS总分减分值为50%～74%；进步：SANS总分减分值为25%～49%；无效：SANS总分减分值＜25%；以临床痊愈、显效、进步计算总有效率。

3.2 两组量表评分比较 研究期间，观察组因中途转院而中断治疗1例，因治疗过程中出现一过性头痛而拒绝继续rTMS治疗1例；对照组治疗2周内因未坚持门诊治疗脱落1例；最终观察组与对照组分别有41例、42例患者完成本研究。两组治疗前SANS总分、PANSS总分、PANSS阳性因子分、PANSS阴性因子分及一般精神病理分比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.83，P＞0.05）。治疗2、4周后，两组SANS总分、PANSS总分、PANSS阳性因子分、PANSS阴性因子分及一般精神病理分均不同程度降低（t= 3.62～6.57，P＜0.05或P＜0.01）。治疗4周后观察组SANS总分、PANSS总分、PANSS阴性因子分均低于对照组（t=3.53～4.39，P＜0.05）。见表1。

表1 两组不同时点SANS总分、PANSS总分、阳性与阴性症状分及一般精神病理分比较（分，±s）

表1 两组不同时点SANS总分、PANSS总分、阳性与阴性症状分及一般精神病理分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，▲P＜0.05；SANS：Anderson阴性症状量表；PANSS：阳性与阴性症状量表

组别观察组例数41对照组42治疗前治疗2周后治疗4周后治疗前治疗2周后治疗4周后SANS总分27.06±4.01 23.25±3.19* 21.35±3.30**▲26.85±3.56 25.17±3.32* 24.30±3.17* PANSS总分77.30±6.97 66.02±6.67* 60.53±6.25**▲76.36±8.53 71.25±7.29* 68.42±7.65* PANSS阳性症状分14.55±4.27 12.25±3.26* 11.71±3.19** 14.26±3.30 12.65±2.74* 12.28±2.26* PANSS阴性症状分26.55±4.07 23.13±3.28* 21.20±3.26**▲26.76±3.30 25.35±3.24* 24.25±3.26*一般精神病理分36.11±3.90 31.27±3.35* 28.35±4.00** 35.30±4.32 32.62±3.24* 31.27±3.35*

3.3 两组临床疗效比较 治疗4周后，观察组与对照组总有效率分别为41.46%、19.05%，差异有统计学意义（χ2=3.79，P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较［例（%）］

3.4 不良反应 TESS量表评定表明，研究过程中，观察组因一过性头痛而拒绝继续rTMS治疗1例，脱落出本研究；rTMS治疗过程中出现睡眠障碍1例。对照组1例患者诉第1次治疗时感头痛，伴麻木感，持续约30～40min，经口服乙酰氨基酚后很快缓解，继续治疗未再发生。两组均未见有诱发癫痫发作或类癫痫发作，治疗前、治疗4周后两组复查血常规、尿常规、血生物化学、血清PRL及心电图均未见明显异常。

4 讨论

以阴性症状为主的精神分裂症是精神分裂症的一种重要类型，目前其确切病因尚未完全阐明，现有研究认为其病理过程可能与患者背外侧前额叶皮质、边缘系统、基底核等区域的神经元细胞退化及皮层萎缩有关，导致机体多巴胺功能下降。目前，临床上对精神分裂症的治疗以药物治疗为主，经典抗精神病药对该类患者的阴性症状疗效欠佳，且副作用较多；非典型抗精神病药物对阳性症状有较好的效果，但对阴性症状的疗效不甚理想[1]，因此以阴性症状为主的精神分裂症的临床治疗比较棘手，迫切需要寻找新的治疗方法。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种在人头颅特定部位给予磁刺激的新技术，由Barker等在1985年首先创立[7]。rTMS技术基于电磁转换的原理，在颅外对大脑特定部位进行刺激，从而引发功能相关皮层的神经细胞电活动。神经影像学数据[2]表明，rTMS可以影响局部以及功能相关的远隔皮层功能，引起皮层功能区域性重建，并且对颅内神经递质及其传递、以及其内多种受体(包括5-HT等受体)及调节神经元兴奋性的小分子表达具有显著的影响。进一步研究[8]发现，左侧前额叶功能或结构障碍与阴性症状严重程度存在密切关系，刺激参数是影响干预效果的重要因素，频率小于1Hz的低频rTMS产生抑制性作用，而5～25Hz的高频rTMS常引起兴奋性作用。综合文献[6，8-10]观点，其可能的机制在于：①高频刺激可通过激活谷氨酸能神经元易化局部神经元的电活动，进而增强皮质的可兴奋性；②可选择性激活边缘系统（此部分被认为是阴性症状产生的主要部位），促使黑质纹状体和边缘叶系统多巴胺的产生与释放；③可经海马锥体细胞树突与突触结构参数的变化以改善其学习、记忆与认知功能等；④可提升局部代谢水平。Saleem等[10]第一个报道了rTMS对阴性症状患者的治疗效果，该研究采用20Hz的rTMS（80%MT）治疗两周后可使PANSS阴性症状评分显著减少。但后续部分研究，甚至较大样本的随机平行对照试验研究[11]显示，应用高频刺激左前额叶背外侧并未发现PANSS阴性症状评分有显著改善。深入的分析显示，出现这种相悖的结论主要是因为这些研究实验设计不同，如治疗部位、强度等存在差异，甚至部分研究纳入了对rTMS治疗反应良好的情感分裂性精神障碍患者。

基于此，本文对刺激参数的选择进行了适当的改良，主要表现[12-13]在：①精神分裂症一般维持较长时间的规律治疗，因而将治疗时限增加至4周；并在前期研究的基础上，将左侧前额背外侧区选作刺激部位，治疗强度增加至110%MT。

②纳入患者时，甄别抑郁症状与锥体外系副反应的混淆因素。本研究结果显示，在维持原药物治疗不变的情况下加用rTMS治疗，rTMS真刺激组（观察组）PANSS总分和PANSS阴性因子分均低于伪刺激组（对照组）（P＜0.05），尤其在改善患者的阴性症状方面具有较好的效果。在安全性方面，未见有诱发癫痫发作或类癫痫发作，除轻微的一过性头痛、睡眠障碍外，未见其它不良反应。本文研究结果与类似文献[11-12]研究基本一致，如柳颢等[12]将25例以阴性症状为主的精神分裂症患者随机分为真刺激及伪刺激治疗组，共接受20次rTMS治疗。治疗结束后，真刺激组SANS总分减分率为（52.38± 14.48）%，伪刺激组SANS总分减分率为（1.84± 3.34）%，统计学分析表明两组阴性症状的改善状况差异显著（P＜0.01），提示抗精神病药物治疗合并rTMS治疗对精神分裂症阴性症状有效。

综上所述，rTMS对阴性症状为主的精神分裂症患者的治疗具有明显的增效作用，且具有较高的安全性，为临床治疗精神分裂症阴性症状提供了一种新的途径。但是，本研究不足之处在于观察时间仅为4周，未观察rTMS的远期疗效，且样本量较小，有待扩大样本量以进一步证实研究结果。

［1］王东平，尹志奎，詹合琴，等.帕利哌酮缓释片联合米氮平治疗精神分裂症阴性症状患者及其社会功能的研究［J］.新乡医学院学报，2013，30（12）：958-961.

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（收稿：2014-09-04 修回：2014-11-03）

Efficacy and Safety of Repetitive Transcranial M agnetic Stimulation in the Treatment of Schizophrenia w ith Negative Sym ptoms

WANG Yuefeng,LV Binjun,TENG Junbo,XIA Ying.Department of Psychiatry,the Second People's Hospital of Zhoushan,Zhejiang,Zhoushan(316000),China

Objective To investigate the efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）in the treatment of schizophrenia with negative symptoms.M ethods Eighty-six patients of schizophrenia with negative symptoms were selected and random ly divided into observation group and control group（43 patients in each group）.On the basis of primary drug treatment,patients in observation group and control group were given active stimulation and sham stimulation for 4 weeks,respectively.Efficacy and adverse effect were evaluated by using the mean drop in the Positive and Negative Symptom Scale（PANSS）total scores,positive scale（PS）,negative scale（NS）,General scale（GS）,and Scale for Assessment of Negative Symptoms（SANS）at baseline,at 2 weeks and at 4 weeks.Results SANS total score,PANSS total score,PS,NS,and GS at 2 and 4 weeks were lower than those at baseline in both groups（t=3.62-6.57,P＜0.05 or P＜0.01）.At 4 weeks,SANS total score（21.35±3.30 vs 24.30± 3.17）,PANSS total score（60.53±6.25 vs 68.42±7.65）,NS（21.20±3.26 vs 24.25±3.26）in observation group were lower than those in control group（t=3.53-4.39,P＜0.05）.The total efficacy in observation and control group were 41.46%and 19.05%,respectively（χ2=3.79,P＜0.05）.Conclusion rTMS can enhance the efficacy of primary drug therapy for the treatment of schizophrenia with negative symptoms,with relatively high safety.

Schizophrenia;Negative symptom;Repetitive transcranial magnetic stimulation;Safety

浙江省舟山市医药卫生科技计划项目（No.2013B07）

浙江省舟山市第二人民医院精神科（舟山 316000）

王岳锋，Tel：18005803077；E-mail：zswangyue66@163.com

选取精神分裂症阴性症状患者86例，随机分为观察组与对照组，每组43例。两组在维持原药物治疗方案不变的基础上，观察组给予rTMS真刺激，对照组给予rTMS伪刺激，两组均治疗4周。比较两组治疗前、治疗2周及4周结束时阳性与阴性症状量表（PANSS）总分、PANSS阳性症状（P）分、PANSS阴性症状（N）分、一般精神病理（G）分以及Anderson阳性症状量表评分（SANS）总分减分值，评价治疗4周后的临床疗效，以及治疗过程中的不良反应。结果 治疗2、4周后，两组SANS总分、PANSS总分、PANSS阳性症状（P）分、PANSS阴性症状（N）分及一般精神病理（G）分均较治疗前降低（t=3.62～6.57，P＜0.05或P＜0.01）。治疗4周后观察组SANS总分、PANSS总分、PANSS阴性症状分分别为（21.35±3.30）分、（60.53±6.25）分、（21.20±3.26）分，均相应低于对照组的（24.30±3.17）分、（68.42±7.65）分、（24.25±3.26）分（t=3.53～4.39，P＜0.05）。观察组与对照组总有效率分别为41.46%、19.05%（χ2=3.79，P＜0.05）。研究过程中，两组未见明显不良反应。结论 rTMS对阴性症状为主的精神分裂症患者的治疗具有明显的增效作用，且具有较高的安全性。