肿瘤相关性贫血患者血清GDF-15和铁调素的表达及意义

石雪梅，刘树业

(1天津医科大学，天津300070;2天津市第三中心医院)

肿瘤相关性贫血(CRA)是指肿瘤病程中因直接或间接因素导致的贫血，是肿瘤患者常见的并发症之一。铁调素是维持机体铁稳态的最重要的细胞因子，红系祖细胞所分泌的生长分化因子-15(GDF-15)可调节铁调素表达［1，2］。鉴于 GDF-15在癌症的发生发展中所起的作用，我们推测GDF-15可能通过调节铁调素的表达而参与CRA的发生。本研究观察了GDF-15和铁调素在CRA患者中的表达，探讨二者在CRA发病中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月～2014年1月就诊于天津市第五中心医院的131例消化道肿瘤患者。其中中、重度贫血(Hb 30～90 g/L)27例(A组)，男12例、女15例，年龄(63.52±9.96)岁;轻度贫血(Hb＞90 g/L且男性＜120 g/L、女性＜110 g/L)49例(B组)，男29例、女20例，年龄(61.71±8.72)岁;不贫血55例(C组)，男17例、女38例，年龄(61.60±9.08)岁。另择健康查体者40例作为对照组，男16例、女24例，年龄(62.88±5.45)岁。各组性别、年龄具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 采集受试者清晨空腹静脉血5 mL，其中2 mL加入EDTA-K2抗凝，采用全自动血细胞分析仪检测 WBC、RBC、Hb、网织红细胞(Ret)、平均红细胞体积(MCV)、红细胞分布宽度(RDW);另外3 mL室温下放置2 h，离心分离血清，-80℃保存，用ELISA法检测铁蛋白、铁调素和GDF-15。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件，结果以±s表示。组间比较采用One-way ANOVA检验，相关性分析采用非参数Spearman相关。检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组血液学指标比较 见表1。

表1 各组血液学指标比较(±s)

表1 各组血液学指标比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与C组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与B组比较，▲P＜0.01。

组别 n RBC(×1012/L) Hb(g/L) MCV(fL) RDW-CV(%) RET(%) WBC(×109/L)A组 27 2.98±0.77＊＊△△▲ 77.30±17.17＊＊△△▲ 81.70±11.61＊＊△ 15.61±3.94＊△ 1.79±1.56＊＊△ 7.92±3.61*B组 49 3.71±0.52＊＊△△ 105.12±6.72＊＊△△ 86.85±9.61* 16.03±3.92＊＊△△ 1.31±0.70＊＊△ 7.91±3.15*C组 55 4.25±0.57 132.24±11.22 89.09±5.96* 13.91±3.26 0.87±0.51 8.41±3.18*对照组 40 4.29±0.39 132.75±12.46 92.31±5.26 13.14±0.52 0.79±0.27 6.41±1.88

2.2 各组铁生化指标比较 见表2。

3 讨论

临床诊治过程中，常常忽视了贫血对肿瘤患者的影响。欧洲癌症贫血调查显示，仅40%的肿瘤患者接受了贫血治疗，其中约17.4%的患者使用过促红细胞生成素，15.0%的患者接受过输血，而接受过铁剂治疗的患者仅6.5%［3］。流行病学调查显示，贫血的癌症患者平均生存期可缩短20%～43%［4］。贫血时因血液携氧能力下降导致组织和细胞缺氧，抑制正常组织和细胞的增殖、促进细胞分化及发生细胞凋亡和坏死，而在部分肿瘤组织，缺氧会诱导肿瘤适应性改变，导致一部分具有侵袭性表现的癌细胞出现，进而导致肿瘤进展和肿瘤治疗抵抗［5］。CRA的病因与多种因素有关，包括肿瘤自身的因素、抗肿瘤治疗过程中的不良反应、各种出血倾向等其他相关因素［6］。在以无效造血和铁代谢紊乱为特征的一类疾病中，如地中海贫血、先天性红细胞生成障碍性贫血和丙酮酸激酶缺乏症等，GDF-15表达显著增高［1，7，8］。因此，GDF-15 可作为无效造血所导致的贫血与其他类型贫血的鉴别诊断指标。铁调素是维持机体铁稳态的最重要的细胞因子，铁代谢紊乱导致的功能性铁利用障碍，是引起CRA的重要因素。研究发现，先天性红细胞生成障碍性贫血患者体内的GDF-15水平显著增高，其高水平的GDF-15可以抑制铁调素表达［2］。在体外用高浓度GDF-15处理人肝细胞时，可使铁调素 mRNA表达下调［1］。但也有研究指出，作为一个潜在的调节因子，GDF-15也可以刺激肝细胞生成铁调素。目前，GDF-15对铁调素的作用及调节机制还有待进一步研究阐明。

表2 各组铁生化指标比较(±s)

表2 各组铁生化指标比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与C组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与B组比较，▲P＜0.05。

组别 n 铁蛋白(mg/mL) 铁调素(mg/mL) GDF-15(pg/mL)A组 27 172.75±242.61＊＊△△▲ 218.53±339.15＊＊△△▲ 4 564.59±3 619.63＊＊△△▲B组 49 280.73±293.15 339.15±287.50＊△ 3 553.87±1 946.41*C组 55 290.61±196.75 450.77±196.22 3 350.44±1 644.83*对照组 40 227.70±123.04 451.09±270.02 2 517.95±716.62

研究发现，铁调素表达与造血活动关系紧密。体外实验发现，铁调素可以通过抑制Epo水平，抑制红系集落的形成，从而抑制红系造血活动［9］;反之，造血活动可抑制铁调素的表达，贫血可致铁调素表达下降，但是当阻断造血活动时这种调节作用消失，表明贫血对铁调素的调节是通过红系造血活动实现的。持续给予小鼠松节油制造小鼠慢性病性贫血(ACD)模型时，铁调素水平在ACD早期明显升高，而随着疾病的进展，铁调素逐渐下降［10］。在ACD的早期，炎症细胞因子可以作为独立因素上调铁调素的表达，随着ACD病程的进展，持续升高的铁调素将下调机体铁的水平，造成机体真正铁缺乏;铁的缺乏以及造血对铁的需求，反过来又将下调铁调素的表达，形成反馈调节通路。胃肠道肿瘤患者由于伴有长期慢性失血，极易由ACD演变为ACD伴有缺铁性贫血，机体的铁缺乏将下调铁调素的表达，反馈性地增加机体对铁的吸收。本研究显示，中重度CRA患者的铁蛋白水平明显低于正常对照组，说明患者机体内存在铁缺乏。因此在癌症伴有中重度贫血时，细胞因子对铁调素的正向调节及缺铁对铁调素的负向调节可能同时发生作用，影响CRA患者体内铁调素的水平。

GDF-15的表达增强以及GDF-15介导的信号转导通路的异常活化，也可能抑制铁调素的表达，将因此增加由于无效造血和铁吸收增多引起的多种疾病发生的风险。GDF-15基因很可能是一个在应激条件下被诱导表达的可调控基因，急性损伤、炎症及肿瘤等因素均可诱导其表达。体内和体外实验研究表明，一些抗肿瘤药物如5F-203、灵菌红素能够上调 GDF-15 的表达［11］。

研究显示，当 GDF-15达到6 000 pg/mL时，GDF15水平与铁调素水平呈负相关，提示在CRA的病程中，高浓度的GDF-15可以通过促进EPO生成或促进红细胞生成，使机体铁需求增加，进而抑制铁调素的表达。而当GDF-15＜2 000 pg/mL时，GDF-15和铁调素呈正相关，提示低浓度的GDF-15对铁调素没有抑制作用。GDF-15对铁调素的表达具有双重调节作用，其具体机制还有待进一步研究。

膜铁转运蛋白—铁调素调节轴是机体维持铁稳态的主要机制，肿瘤细胞可能通过破坏这一调节轴而影响机体铁稳态［12］。本研究显示，随着肿瘤病程的发展，GDF-15的分泌不断增加，GDF-15抑制铁调素的表达，进而增加了铁吸收，最终导致肿瘤患者CRA的发生。

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