间溴苯甲醚的合成

王 燕，李寅森， 范 铮

（1.浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014；2.大丰市自来水有限公司，江苏 大丰 224100；3.浙江工业大学海洋学院，浙江 杭州 310014）

间溴苯甲醚又名间溴茴香醚，是合成新一代强效中枢非麻醉性镇痛药盐酸曲马多[1]的中间体，也可作为4-芳基哌啶类抗骚痒症药[2]、抗结核试剂三芳基甲烷类噻吩[3]、阿韦莫哌类受体拮抗剂[4]、二氢喹唑啉类 Eg 5抑制剂[5]、系列烷氧基三芳基膦配体[6]、有机激光染料对－三联苯衍生物[7]、2－甲氧基吩噻嗪及荧烷类热敏染料[8]的生产原料，并可用于其它医药、染料的合成[9]。随着近年来盐酸曲马多的市场不断扩大，间溴苯甲醚需求量也在不断提高，因此有必要研制并改进这个产品的合成工艺，降低其成本[10]。

目前文献报道的合成方法有：（1）硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化、醚化等制得，该法反应步骤长，操作复杂，总收率仅21.5%[11]；（2）间氨基酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应等制得，该法需氨基保护和去保护步骤，反应时间延长，收率仅 27.3%[12]；（3）对溴苯酚经歧化、转位、醚化的方法，但该法需要加压操作，且催化剂价格昂贵[13]；（4）硝基苯经溴化、还原、重氮化、醚化制取间溴苯甲醚，总收率为 37.0%[14]；（5）在（4）的基础上改良溴化条件后总收率提高到40.1%[15]；（6）硝基苯经溴化，再用一锅法进行甲氧基化，一步得到间溴苯甲醚，总收率为60.0%[16]。考虑到传统合成工艺复杂，产率低，在本实验中以价廉易得的硝基苯为原料，经溴代，醚化的方法合成产率较高的间溴苯甲醚。

1 实验部分

1.1 实验原理

1.2 试剂与仪器

硝基苯、溴酸钾、溴酸钠、环己烷、无水乙醇、甲苯、PEG-600等均为分析纯，浓硫酸、乙醇、氢氧化钾、无水硫酸钠等均为工业级。

Bruker Vector 22型红外光谱仪、Varian 400MHZ HNMR、WRR熔点仪。

GC7890 气相色谱仪（FID）：色谱柱（30 mv×0.25 mm×0.5 μm）；检测器：氢火焰检测器；柱温：230℃；进样口温度：280℃；载气：氮气；固定相：Ov-1701（7%氰丙基7%苯基甲基聚硅氧烷）。

1.3.1 硝基苯合成间溴硝基苯

1.3.2 由间溴硝基合成间溴苯甲醚

1.3 实验方法

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对于硝基苯制备间溴硝基苯，通过改变投料比，硫酸浓度和加料速度使收率有了明显提高，从实验中可得出：溴酸钾与硝基苯摩尔比在1.0～1.1时所得收率较高。加溴酸钾时应注意一次不能加得太多，因这是放热反应，量多温度不易控制，且溴酸钾在酸性条件下易分解，使产率降低。加料时，可使前一次加完后反应液从黄色变为浅黄色时再加。用溴酸钾时所得最好收率为82.8%，熔点49.4℃～51.8℃，纯度较好。本实验因所用的硫酸量大，对其进行回收利用，所得产品跟新鲜的硫酸一样，证明滤液可重复回收利用。有资料表示溴酸钠反应能得到90.0%的收率[11]，我们做了多次实验，最高只有83.2%。影响此反应的最大因素是加料速度，要是有振动加料器缓慢加料可能效果会更好。具体反应结果见表1。

土壤硒含量与母岩硒含量具有较好的对应mg/kg）。含量范围在0.045～7.295mg/kg之间，变异系数为85%，表明工作区土壤Se元素分布较不均匀。硒元素含量频率呈现正态分布，其中以0.4～0.8mg/kg范围内样品数量最多，往两侧逐渐减少。

本实验是在非极性非质子溶剂，相转移催化剂的作用下进行反应。当环己烷与正己烷做溶剂时，因与间溴硝基苯的性质相差很大，副反应少，溶剂易减压蒸馏除去，所得的收率高（85.6%），纯度高（98.9%），与过去老合成路线相比操作简单，效率较高，反应条件温和（55.0℃～60.0℃），所需原料试剂少、成本低。而甲苯做溶剂所得副反应多，纯度低。

2 结果与讨论

2.1 硝基苯合成间溴硝基苯

在配有温度计，机械搅拌器的三口烧瓶中，将276 mL的98.0%浓硫酸加入到288 mL的水中调成64.0%的硫酸，并降温至25℃加入50.0 g硝基苯，且缓慢加入75.0 g溴酸钾，升温到35.0℃，反应4.0 h，停止加热，搅拌过夜，有黄色固体析出，将反应液倒出，剩余的固体用水洗3次，过滤，所得黄色固体用3倍量乙醇在热水中溶解，再将其在室温下冷却结晶，过滤得浅黄色的粉末，干燥得71.0 g间溴硝基苯。收率为70.3%，熔点为51.3℃～54.5℃。

表1 不同反应条件下间溴硝基苯的收率

2.2 由间溴硝基合成间溴苯甲醚

在配有温度计，磁力搅拌，冷凝管的四口烧瓶中，先加入环己烷（40.0 mL）、甲醇（3.8 g，0.1 mol）、 固体 KOH （15.8 g， 0.2 moL）和四丁基溴化铵（5.1 g，0.02 moL）的混合物，在 55.0℃下搅拌30 min，当混合物呈白色糊状时，通入空气，并将间溴硝基苯（20.2 g，0.1 mol）溶于环己烷中，然后将上述溶液缓慢加入到反应液中，刚加入时反应液的颜色为浅黄色，过几分钟后，变为褐色。加完后，将温度升至60.0℃，反应3.5 h，停止加热，通气，将其冷却至室温。将反应液倒于烧杯中，并用少量环己烷冲洗下烧瓶中的固体，洗出残留品，所得的黄色液体先用水洗，分液得上层有机相，然后用盐酸溶液洗涤，所得有机相为浅黄色。最后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸出，所得浅黄色液体就是间溴苯甲醚，收率为85.6%，气相色谱测得纯度为98.9%。

曾有文献报道聚乙二醇（PEG）在合成间硝基茴香醚时获得了较好的收率[17]。因PEG类似裸阴离子，能与底物充分接触，加快反应，提高产率[17]。本实验用PEG-600作相转移催化剂，同等条件下，所得的废渣比平常多了很多，且呈黑色，上层的有机相倒入烧杯很快就结成黄色粉末，可能生成了其他的副产物。另外，改用三乙基苄基氯化铵作相转移催化剂，同等条件下，减压蒸馏所得液体颜色较深，气相色谱测得溶剂24.1%，产品60.7%，未反应的原料11.7%，还有3.3%杂质。可能催化剂量需增加，反应时间需延长，使原料能更充分的反应。

最后，把所有得到的产品倒到500 mL的单口烧瓶中，在机械泵的减压蒸馏下，得到了无色液体，纯度可达98.9%。工业生产时，可将产品蒸馏出来，增加其纯度和效益。具体的操作结果见（表 2）。

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表2 不同反应条件下间溴苯甲醚的收率及纯度

3 结论

本文所用的溴酸钾与溴酸钠法所得到的收率最高，反应条件温和，操作简单，污染少，滤液可回收重复利用。从实验中可得最佳反应温度是33.0℃～37.0℃，最佳硫酸的浓度为64.0%～68.3%，间溴硝基苯的收率为83.2%，然后经过脱硝基醚化后一步反应制得间溴苯甲醚，产率为85.6%，纯度为98.9%。这是一条新的工艺路线，操作简便，原料价廉易得，收率高，纯度高，易于工业化。

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