调节自主神经系统:心血管疾病抗炎治疗的新领域*

马度芳，姜萍，杨金龙，李晓△

(1山东中医药大学，山东 济南 250355;2山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

调节自主神经系统:心血管疾病抗炎治疗的新领域*

马度芳1，姜萍1，杨金龙2，李晓2△

(1山东中医药大学，山东 济南 250355;2山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

自主神经系统;胆碱能抗炎通路;交感神经系统;迷走神经;心血管疾病;炎症

目前普遍认为高血压、动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病等疾病的发生、发展和转归与炎症免疫反应有着密切联系。同时，心血管疾病中也伴有自主神经病变，表现为交感神经和迷走神经支配紊乱或结构损伤，其主要的病理特征是迷走神经张力减低而交感神经张力亢进。因此，改善自主神经紊乱同时减轻机体低度炎症反应将成为防治心血管疾病的重要方向。近60年的研究表明神经系统可接受免疫系统信号，并可传出神经冲动调节免疫系统活动。“胆碱能抗炎通路(cholinergic anti－inflammation pathway，CAP)”的提出进一步明确自主神经系统与免疫系统之间的关系［1］，这为通过调节自主神经系统控制机体炎症反应或免疫反应，进而防治心血管疾病提供重要的理论依据。

1 自主神经系统对炎症反应的调节

大量的研究证明中枢神经系统可接受免疫系统的信号，并可传出神经冲动调节免疫活动，两者间可相互作用来协调机体的防御体制，维持机体稳态。Tracey［1］描述了中枢神经系统抑制炎症反应的3条途径:(1)以迷走神经为主构成的“胆碱能抗炎通路”;(2)垂体—肾上腺皮质轴参与的体液抗炎通路; (3)交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素激活β2受体－cAMP－蛋白激酶A通路。

1.1 迷走神经及CAP调节炎症反应早期研究表明，体内刺激迷走神经可减少炎症因子的产生。之后，Tracey等［1－2］发现了迷走神经炎症反射即“胆碱能抗炎通路”，感染或损伤时炎症信号传至孤束核，继而兴奋迷走神经传出纤维即胆碱能抗炎通路，增加外周乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)释放，Ach与免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞以及树突状细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR)结合后可通过阻断NF－κB信号通路，阻止促炎因子合成。此外，α7nAChR激活后也可通过JAK2/STAT3通路抑制NF－κB与DAN结合，减少促炎因子合成(图1A)。

脾脏是人体最大的免疫器官，也是胆碱能抗炎通路的重要组成部分［3］，但研究证明迷走神经并未到达脾脏，支配脾脏的神经主要是起源于腹腔－肠系膜上丛神经节的肾上腺素能神经［4］。那么脾脏中胆碱能抗炎通路的结构是怎样的呢?Rosas－Ballina等［5］在Tracey的研究基础上证明脾脏中胆碱能抗炎通路解剖结构是由2种神经元构成，节前神经由迷走神经运动背核发出止于腹腔－肠系膜上丛神经节，在此处又发出节后肾上腺素能神经延着脾神经到达脾脏，分布在脾脏中巨噬细胞和淋巴细胞周围。刺激脾神经或腹腔神经节以上的迷走神经可抑制内毒素血症时脾脏巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)［5－6］，而当手术切除脾神经，迷走神经的抗炎作用则大大减弱，而不能减少TNF的产生。这表明迷走神经是通过脾神经中的肾上腺素能神经纤维来抑制TNF产生。之后，Vida等［7］证明迷走神经刺激不能抑制脓毒血症诱导的β2受体基因敲除的裸鼠体内TNF升高，而给予β2受体激动剂后可减轻小鼠炎症反应和器官损伤，证明T淋巴细胞表面的β2受体参与胆碱能抗炎通路。激动β2受体可刺激T淋巴细胞分泌Ach，后者与巨噬细胞表面的α7nAChR结合抑制炎症因子产生［8］。由此可知，机体处于炎症反应时，胆碱能神经系统和肾上腺素能神经系统均对脾脏中免疫细胞活性和炎症因子释放起到重要调节作用，脾脏中完整的胆碱能抗炎通路应如图1B所示。已证明脾脏中免疫细胞参与动脉粥样硬化和心肌梗死过程中炎症反应［9－10］，因此激活胆碱能抗炎通路来调节脾脏中免疫细胞对于减轻心血管病中炎症反应有潜在应用价值。

Figure 1.Anatomical structures and mechanism of cholinergic anti－inflammatory pathway.图1 胆碱能抗炎通路的结构及发生机制

1.2 交感神经系统对炎症反应的双向调节作用

交感神经支配初级和二级淋巴器官，且神经纤维在免疫器官中分布临近实质性免疫细胞，如脾脏中交感神经由肠系膜上丛神经节发出后辐射到T、B淋巴细胞和巨噬细胞聚集区域。交感神经与免疫器官或免疫细胞的解剖结构是其调节免疫反应的基础。

早期研究表明交感神经以非定向形式释放去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)作用于免疫细胞β2受体，激活β2受体－cAMP－蛋白激酶A通路而抑制促炎因子的产生，同时增加抗炎因子IL－10和转化生长因子β(TGF－β)的生成［11］。相反，当NE作用于α1和α2受体时可促使巨噬细胞产生TNF－α而表现出促炎作用［12］。Martinolle等［13］发现免疫细胞表面的肾上腺素能受体表达具有可塑性，因此推测免疫细胞表面的肾上腺素能受体亚型可影响交感神经对炎症的调节。此外，在炎症反应过程中，炎症反应局部交感神经支配密度和神经递质浓度是变化的。炎症反应早期交感神经激活使局部NE浓度增加，可通过β2受体－cAMP－蛋白激酶A信号通路抑制免疫细胞释放抗炎物质。但之后，炎症局部神经支配出现重构，表现为局部交感神经支配降低，局部儿茶酚胺类神经递质浓度降低，此时免疫细胞表面与NE有高亲和力的α受体表达增加，高于低亲和力的β受体，交感神经释放NE作用于α受体产生的促炎作用大于抗炎作用［14］。除交感神经释放的儿茶酚胺类神经递质外，交感神经释放的其它递质如神经肽也参与免疫反应调节，神经肽与单核细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞表面的神经肽受体结合后抑制促炎因子释放［15］。因此，交感神经对炎症反应的调节因受到神经递质和免疫细胞所表达的受体亚型影响，而表现为促炎和抗炎的双向作用，如图2所示。

Figure 2.Anti－inflammation and pro－inflammation of sympathetic nervous system.图2 交感神经抗炎与促炎作用

2 自主神经调节心血管疾病中炎症反应

2.1 CAP在心血管疾病中的抗炎作用炎症反应参与高血压及其器官损害过程，Li等［16］证明α7nAChR表达缺陷的高血压小鼠其血清中促炎因子和器官损害程度重于野生型小鼠。并且，在自发性高血压大鼠的心脏、肾脏和动脉组织中，乙酰胆碱转运囊泡和α7nAChR表达比正常大鼠减少，同时器官中炎症因子含量增加。而给予α7nAChR激动剂PNU－282987后可抑制自发性高血压大鼠NF－κB活化，降低组织中促炎因子，表明在高血压及器官损害过程中存在胆碱能抗炎通路缺陷而使得炎症反应增加。

糖尿病中炎症因子如TNF－α可加重胰岛素抵抗状态，TNF－α与血浆中胰岛素水平和血糖有正相关性。Marrero等［17］报道α7nAChR选择性激动剂TC－7020可降低肥胖2型糖尿病小鼠血糖和糖化血红蛋白，降低血浆中甘油三酯和TNF－α水平。而α7nAChR选择性阻断剂甲基牛扁碱可阻断TC－7020的上述作用。当给予另一种烟碱型受体α4/ α2nAChR选择性激动剂或Janus激酶2抑制剂后未能表现出上述改善作用，这证明了α7nAChR具有特异性，它通过JAK/STAT3通路降低肥胖糖尿病小鼠体内炎症反应，改善机体代谢状态。

炎症介质在损伤心肌的愈合过程中发挥重要作用，但过度的炎症反应可进一步加重缺血和再灌注过程中的心肌损伤。Calvillo等［18］证明迷走神经刺激可以减少缺血再灌注大鼠心肌梗死面积，并可降低梗死区周边巨噬细胞、中性粒细胞和凋亡细胞数量以及血浆中炎症因子水平，而烟碱受体阻断剂可增加大鼠心肌梗死面积。表明烟碱途径介导的抗炎和抗细胞凋亡作用是迷走神经保护梗死心肌的重要机制，并且这种保护机制与迷走神经降低心率无关。在心肌缺血再灌注损伤中同时存在远端血管如肠系膜动脉的结构损伤和功能障碍。迷走神经刺激在减轻梗死面积，改善心功能同时可减轻缺血再灌注导致的肠系膜上动脉血管舒缩功能障碍，减轻血管内皮损伤，降低血管壁和血清中TNF－α和IL－1β含量。进一步研究证明迷走神经对肠系膜血管的这种保护作用是通过M3胆碱能受体和α7nAChR实现的。迷走神经兴奋激活α7nAChR后增加STAT3磷酸化，同时抑制NF－κB活化从而抑制血管中炎症［19］。这提示α7nAChR存在于血管壁中，启示我们进一步研究胆碱能抗炎通路是否可减轻动脉粥样硬化时血管壁的炎症反应。

上述研究表明胆碱能抗炎通路可降低高血压、心肌梗死以及糖尿病等动物模型中存在的炎症反应。通过增强迷走神经信号传出或增加α7nAChR在免疫细胞和组织细胞中表达可降低心血管疾病中的炎症反应。

2.2 交感神经在心血管病中促炎作用目前多数研究认为交感神经亢进可增加心血管疾病中的炎症反应，Dutta等［20］认为急性心肌梗死时，紧张、疼痛或心衰等因素可激活交感神经系统释放NE作用于骨髓中β3受体，促使免疫细胞祖细胞转移至脾脏，增加髓外单核细胞生成，大量单核细胞重新聚集在动脉管壁可增大动脉中斑块面积，再次加速加重梗死后动脉粥样硬化进程。自发性高血压大鼠骨髓中交感神经支配增加与炎性细胞增多有相关性［21］。高血压前期，血管紧张素II、高盐等物质作用于中枢自主神经区域，改变中枢神经传出信号造成交感神经对外周免疫器官如骨髓和脾脏的支配增加而迷走神经支配减弱，交感神经作用于免疫器官中β3和β2受体增加免疫器官中促炎因子和炎性细胞产生，抑制内皮祖细胞外渗。与此同时，骨髓感觉神经再次将炎性信号返回至中枢，如此形成前馈环路，造成永久性迷走神经抗炎能力下降，而交感神经促炎作用增加。炎症反应增加和内皮损伤修复能力降低最终造成永久性高血压，出现血管、心脏及肾脏等器官损害［22］。

尽管目前多数研究认为交感神经亢进可增加心血管疾病中炎症反应，而且β受体阻断剂的应用可降低炎症反应［23］。但交感神经在心血管疾病中的有利和不利影响仍是值得研究的问题。Shinohara等［24］发现心衰患者经改善交感神经障碍后可降低机体炎症反应，而且减低的炎症与改善的心脏交感神经功能明显相关。这反映了交感神经对炎症的双向调节作用，因此我们推测过度抑制交感神经或交感神经损毁并不一定有利于减轻心血管疾病中炎症反应，而恢复正常的交感神经支配可能更有利于减轻炎症反应。

3 调节自主神经是心血管疾病抗炎治疗的新领域

目前认为阿司匹林、血管紧张素II受体拮抗剂和他汀类等药物可减轻心血管病中的低度炎症反应。相比而言，调节自主神经是有别于上述药物抗炎的新途径。由胆碱能抗炎通路的生理及解剖基础推测可从以下3条途径对其调节:(1)增加中枢迷走神经信号传出，如使用毒蕈碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂［25］;(2)体内安装迷走神经刺激装置增加迷走神经传出信号;(3)使用外周α7nAChR激动剂。对于交感神经可通过激活细胞表面β2受体来抑制炎症反应。

研究证明应用中枢毒蕈碱受体激动剂卡巴胆碱或使用乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可增加中枢迷走神经信号传出，提高外周迷走神经活性［26－27］。但药物激活中枢胆碱能系统后在体内作用广泛而选择性差，尤其能对心率或血压产生抑制作用，这在极大程度限制其临床应用。除此之外，Giuliani等［28］报道应用黑皮质素激活中枢黑皮质素受体MC3和MC4也可激活胆碱能抗炎通路，减轻心肌缺血损伤，降低机体炎症反应，这值得进一步研究。

动物实验证明迷走神经刺激具有抗炎、抗心律失常、抗心肌纤维化、逆转心室重构等作用，因而引起心血管医生的广泛关注。但是其在临床应用中的研究结果仍存在分歧，一项多中心临床研究表明慢性迷走神经刺激可改善患者的左室功能和生活质量［29］。相反，最近NECTAR－HF研究显示迷走神经刺激不能改善患者心室重构和心功能，而仅能改善患者生活质量［30］。这可能与刺激方法、强度和研究对象等有关。研究认为刺激颈部迷走神经激活胆碱能抗炎通路所需电压不足以引起心脏迷走神经兴奋，因而不会造成血流动力学改变［31］，但迷走神经刺激可引起咳嗽、发声障碍和刺激相关性疼痛等副作用，而且不恰当地植入技术和刺激强度等可造成术后肺水肿以及呼吸系统和循环系统不稳定，这些问题限制了其在临床中的推广。

随着α7nAChR研究的深入，发现心肌细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞均可表达α7nAChR。尽管动物实验证明烟碱可激活α7nAChR，但因其较大的毒副作用而不适用于临床。因此寻找低毒且特异性的α7nAChR受体激动剂对于降低心血管疾病中炎症反应具有较大应用价值。

对于交感神经，体外研究证明β2受体激动剂可降低炎性细胞活性，减少炎症因子产生，但临床应用中β2受体激动剂并未表现出抗炎作用，因此交感神经抗炎途径还需更深入研究［32］。

综上，胆碱能抗炎通路可抑制机体炎症反应，而交感神经系统同时具有促炎和抗炎作用。激活胆碱能抗炎通路，恢复正常的交感神经支配可降低心血管疾病中机体炎症反应，为心血管疾病中抗炎治疗开辟新领域。尽管如此，寻找理想的实施方法还需进行更深入具体的研究。

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Regulating autonomic nerve system:a new field of anti-inflammatory therapy for cardiovascular diseases

MA Du－fang1，JIANG Ping1，YANG Jin－long2，LI Xiao2

(1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China;2Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250011，China.E-mail:lixiao617@163.com)

The role of chronic inflammation and autonomic neuropathy in the crucial underlying process contributing to the initiation and the progression of various cardiovascular diseases is well established.It is well known that the immune system is innervated by the autonomic nervous system，and the inflammatory reaction and immune reaction are regulated by the autonomic nerve system.Vagus nerve depresses inflammatory reaction via cholinergic anti－inflammatory pathway(CAP)，while sympathetic nervous system has bidirectional regulation of pro－inflammation and anti－inflammation，which are affected by several factors such as the concentration of neurotransmitters or types of receptors.In this paper，we reviewed different effects of CAP and sympathetic nervous system on cardiovascular inflammatory reaction.Activation of CAP and regaining normal sympathetic function will improve the chronic inflammation in the process of cardiovascular diseases.Low－toxic and selective α7nAchR agonist is expected to be applied in cardiovascular diseases to alleviate chronic inflammation.

Autonomic nervous system;Cholinergic anti－inflammatory pathway;Sympathetic nervous system; Vagus nerve;Cardiovascular diseases;Inflammation

R363

A

10.3969/j.issn.1000－4718.2015.02.033

1000－4718(2015)02－374－06

2014－09－23

2014－10－23

国家自然科学基金项目资助(No.81072962)

△通讯作者Tel:0531－68616064;E－mail:lixiao617@163.com