低分子肝素在D-二聚体增高晚期肿瘤患者中临床应用研究

王晓炜 惠红霞 万一元

低分子肝素在D-二聚体增高晚期肿瘤患者中临床应用研究

王晓炜 惠红霞 万一元

目的 观察低分子肝素治疗晚期肿瘤患者D-二聚体增高的疗效。方法 检测28例晚期肿瘤患者的血凝及血小板结果, 并对血栓标志物D-二聚体增高的患者行低分子肝素皮下注射, 每12小时注射1次, 治疗7～10 d。检测治疗后相关指标。结果 治疗后, D-二聚体水平、纤维蛋白原(Fib)水平低于治疗前, 差异有统计学意义(P＜0.01)；而患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、血小板(PLT)结果与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。随访3～20个月, 均无血栓疾病发生。结论 应用低分子肝素能改善晚期肿瘤患者高凝状态, 无出血及其他不良反应, 可常规临床应用于晚期肿瘤预防血栓形成。

低分子肝素；D-二聚体；晚期肿瘤

晚期肿瘤患者易产生高凝状态, 导致血栓形成。血栓是肿瘤患者死亡的第二大原因, 有着静脉血栓栓塞的恶性肿瘤患者有极高的死亡率［1］。研究表明, 抗凝治疗可明显降低肿瘤患者血栓并发症的发生率并可提高患者生存优势, 但该项治疗措施在晚期肿瘤患者中的临床应用认识程度不足。低分子肝素与普通肝素相比, 具有更强的抗凝效能, 对血小板功能影响少、副作用小、皮下注射吸收好、体内半衰期较长等诸多优点, 在临床被广泛应用。但国内应用于晚期肿瘤预防血栓方面报道较少。本文注重探讨肿瘤患者的D-二聚体风险, 及其应用低分子肝素治疗后D-二聚体水平变化情况, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月～2014年12月本院肿瘤科住院及门诊晚期肿瘤患者28例, 其中晚期肺癌10例, 晚期胃癌4例, 晚期食管癌5例, 原发不明癌多发转移2例,晚期肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、淋巴瘤、卵巢颗粒细胞瘤各1例。男14例, 女14 例； 年龄31～81岁。患者行血凝检测及常规血常规检查, 均无血栓症状及表现。

1.2 方法

1.2.1 标本采集及检测方法 空腹或随机抽取患者外周静脉血分离血浆, STAGOL血凝仪器检测, 采用胶乳凝集法检测D-二聚体、Fib、PT、APTT, 血常规检测血小板计数。

1.2.2 治疗方法 D-二聚体明显增高患者行低分子肝素1支皮下注射, 每12小时注射1次, 并观察不良反应及7～10 d复查相关指标。随访3～20个月。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示, 采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

治疗1周后, D-二聚体水平、Fib水平与治疗前比较显著下降, 差异有统计学意义(P＜0.01)；PT、APTT、PLT结果与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。随访3～20个月, 患者未发现有深静脉血栓发生及其相关症状。

表1 肿瘤患者低分子肝素治疗前后各项指标水平变化(, n=28)

表1 肿瘤患者低分子肝素治疗前后各项指标水平变化(, n=28)

注：与治疗前比较,aP＜0.01,bP＞0.05

检测项目 治疗前 治疗后 P D-二聚体(μg/ml) 3.09±2.21 1.56±0.97a 0.000 PT(s) 13.2±0.7 13.0±0.6b 0.088 APTT(s) 33.0±4.1 34.1±3.1b 0.187 Fib(g/L) 4.50±1.22 3.56±0.65a 0.000 PLT(×109/L) 220±57 201±48b 0.072

3 讨论

肿瘤患者存在的高凝状态不容忽视, 血栓形成是恶性肿瘤患者的一种常见并发症, 直接影响患者的预后, 恶性肿瘤可通过多种机制导致血栓形成, 而血栓形成又促进了恶性肿瘤的生长和转移, 晚期癌症患者深静脉血栓形成(DVT)的风险增加6倍［2］,

D-二聚体是检测凝血障碍的敏感指标, 几乎所有的DVT患者D-二聚体呈阳性, 血浆D-二聚体阴性可以基本排除DVT可能。D-二聚体可作为潜在的肿瘤预后指标, 其升高常常提示病情进展和不良预后, 与更晚的分期及高死亡率相关［3］, 也与更短的生存时间相关联［1］。血浆Fib也是凝血和纤溶系统的常用指标, 其水平的变化不仅与凝血障碍有关, 而且与恶性肿瘤的生长、转移相关, 提示着肿瘤较差的预后, 是某些肿瘤的独立不良预后因素［4-6］。低分子肝素,具有快速持续的抗血栓形成作用。预防性应用低分子肝素能降低50%以上DVT的发生, 美国胸科医师协会(ACCP)建议中高危险组患者术后尽早应用低分子肝素［7］。国内研究显示,临床常术后行低分子肝素预防DVT, 肿瘤患者手术后应用低分子肝素可减少和预防血栓形成［8,9］。

本研究显示, 经过低分子肝素治疗的患者D-二聚体水平、纤维蛋白原水平与治疗前比较显著下降(P＜0.01), 其异常增高者治疗后下降明显。经过治疗后患者PT、APTT、PLT结果与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究表明低分子肝素治疗肿瘤D-二聚体增高患者, 可明显改善患者高凝状态, 减低血栓形成风险, 降低异常增高的Fib, 同时并不会增加患者的出血风险。避免普通肝素导致的凝血功能异常及PLT减低导致的出血。

国外研究显示, 低分子肝素具有直接的抗肿瘤作用, 其抗肿瘤作用包括抑制血管生成、抑制凝血酶的释放、干扰肿瘤细胞粘附、抑制肿瘤细胞浸润以及免疫调节和诱导凋亡等方面对于晚期恶性肿瘤患者, 使用低分子肝素具有明显的生存优势［10］。本研究治疗患者包括多种晚期肿瘤患者, 随访3～20个月无患者出现深静脉血栓, 死亡患者也非血栓原因导致。其短期治疗效果, 已经获得收益。

综上所述, 肿瘤患者应定期检测D-二聚体及纤维蛋白原等凝血指标, 低分子肝素可临床应用于D-二聚体增高肿瘤患者, 有着降低肿瘤高凝状态、预防深静脉血栓的效果,并提高患者生存优势。

［1］ Liebman H, Khorana A, Kessler C.The oncologist's role in management of venous thromboembolism.Clin Adv Hematol Oncol, 2011, 9(1):suppl 1-15.

［2］ Dammacco F, Vacca A, Procaccio P, et al.Cancer-related coagulopathy (Trousseau's syndrome): review of the literature and experience of a single center of internal medicine.Clin Exp Med, 2013, 13(2):85-97.

［3］ Nagy Z, Horváth O, K á das J, et al.D-Dimer as a Potential Prognostic Marker.Pathology & Oncology Research, 2012, 18(3): 669-674.

［4］ Kinoshita A, Onoda H, Imai N, et al.Elevated plasma fibrinogen levels are associated with a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma.Oncology, 2013, 85(5):269-277.

［5］ Wang JF, Gou Z, Tang L, et al.Prognostic associations of preoperative plasma levels of fibrinogen and D-dimer after curative resection in patients with colorectal cancer.Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2013, 93(12):906-909.

［6］ Sheng L, Luo M, Sun X, et al.Serum fibrinogen is an independent prognostic factor in operable nonsmall cell lung cancer.Int J Cancer, 2013, 133(11):2720-2725.

［7］ Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al.Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.Chest, 2004, 126(3 Suppl):338S-400S.

［8］ He L, Wang J, Nan L, et al.Prevention and medical treatment of deep vein thrombosis in patients with abdominal tumors after the radical operation.Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 2011, 49(1):57-60.

［9］ 马娜, 韩秀婕, 王怀斌, 等.超声监测胸外科肿瘤术后低分子肝素预防深静脉血栓效果的观察.中华全科医师杂志, 2012, 11(3):231-233.

［10］ Zacharski LR, Lee AY.Heparin as an anticancer therapeutic.Expert Opin Investig Drugs, 2008, 17(7):1029-1037.

Research of clinical application of low molecular weight heparin in advanced tumor patients with increased D-dimer

WANG Xiao-wei, HUI Hong-xia, WAN Yi-yuan.
Department of Medical Oncology, Affiliated Huaian the First Hospital of Nanjing Medical University, Huaian 223300, China

Objective To observe curative effect of low molecular weight heparin in the treatment of advanced tumor patients with increased D-dimer.Methods Blood coagulation and blood platelet were detected in 28 patients with advanced tumor.Those with increased D-dimer as thrombosis marker received subcutaneous injection of low molecular weight heparin once in every 12 h for 7～10 d.Related indexes were detected after treatment.Results After treatment, D-dimer and fibrinogen (Fib) levels were lower than those before treatment, and the difference had statistical significance (P＜0.01), while there was no statistically significant difference ofprothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and platelets (PLT) in patients (P＞0.05).Follow-up for 3～20 months showed no occurrence of thrombosis.Conclusion Application of low molecular weight heparin can improve hypercoagulable state in advanced tumor patients, without hemorrhage or other adverse reactions.This method can be used as conventional clinical prevention measure for thrombosis in advanced tumor.

Low molecular weight heparin; D-dimer; Advanced tumor

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.28.004

2015-04-01］

223300 南京医科大学附属淮安第一院肿瘤内科