补气中药治疗癌性疲劳随机对照临床研究文献Meta分析

2015-05-08唐文富

海军医学杂志 2015年4期

朱琦，唐文富，张颖

癌性疲劳(cancer related fatigue，CRF)是恶性肿瘤患者临床最常见症状之一。其定义为:一种与癌症或抗癌治疗有关、妨碍正常功能的、持续的主观疲倦感［1］。癌性疲劳可由癌症本身引起，也可受癌症治疗等一系列相关因素影响，常伴随包括饮食、睡眠、活动、精神心理等诸多方面的症状［2］。随着医学模式的转变，如何控制症状、提高患者的生活质量已成为当前医学关注的重点［3］。中药作为我国源远流长的特色治疗方式，在缓解肿瘤病人症状，提高肿瘤病人生存质量上有值得肯定的疗效［4］。鉴于此，本文通过对国内外使用中药补气药治疗癌性疲劳相关文献的搜索与整理，运用Meta分析的方法，较客观地评估中医药治疗CRF的临床疗效。为CRF的中医药治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献的选择

1.1.1 数据库来源 PubMed、Cochrane图书馆临床对照试验数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库。

1.1.2 检索策略在国内的中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库中，以“癌性疲劳”、“肿瘤相关性疲劳”、“癌因性疲劳”、“癌因性疲乏”、“癌症相关性疲劳”为关键词检索。再以“中药”、“中医药”为关键词进行二次检索。在对国外PubMed、Cochrane图书馆临床对照试验数据库检索时，以CRF为关键词或主题词检索，并搭配 Chinese herb、traditional Chinese medicine，botanicals，complementary medicine制定检索策略。

1.1.3 纳入标准 (1)文献范围:1994年7月至2014年7月国内外各种学术期刊上发表的关于中药治疗癌性疲劳的文献。(2)研究方案:临床研究方案为随机对照试验(RCT)。(3)干预对象:经病理或细胞学检查明确诊断为癌症并伴有相关疲劳症状的患者。(4)干预措施:干预措施为补气药类中药复方、中药制剂(包括口服制剂及静脉制剂)。补气药定义根据现行中医药类规划教材《中药学》的“补气药”定义及范围。(5)统计分析:研究对一定含量的样本作了统计分析。(6)结局指标:主要结局指标是疲劳缓解的有效率，有可靠的疲劳评分标准。

1.1.4 排除标准 (1)个案报道、经验总结、理论探讨、综述、摘要等研究类型文献。(2)动物实验、药理学、药代动力学、不良反应报道等非治疗性文献。(3)研究对象含有既往患有精神疾病或意识障碍的患者，或阅读及思维能力障碍者。

1.2 研究内容及方法

1.2.1 筛选文献所有的文献由2名评价者独立地根据预定的纳入标准筛选合格的文献。如遇分歧，则通过讨论解决。

1.2.2 质量评价使用“Cochrane风险评估工具”(Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)［5］。如果实验报告的资料不可使用，将进一步与作者联系后决定是否剔除该实验。

1.2.3 收集数据通过设计好的表格提取资料。将资料输入Cochrane协作网提供的RevMan5.3，以进行研究报告结果的分析和报告。

1.2.4 统计学分析统计学分析应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件，对所收集的数据进行统计，计数资料用相对危险度(relative risk，RR)，两者均以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示。当纳入研究异质性检验结果P＞0.05，I2＜50%时，采用固定效应模型做Meta分析;异质性检验结果P＜0.05，I2＞50%时，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

计算机检索初步获得英文文献55篇，中文文献637篇。通过去重、阅读文献题目及摘要、阅读全文步骤逐步排除。最终纳入文献19篇，英文文献 4 篇［6-9］，中文文献 15 篇［10-24］。共 1 904 例患者。根据CRF定义中“与癌症或癌症治疗相关”，文献可分为研究“癌症本身所致CRF”与研究“癌症治疗所致CRF”两类。2类文献都是研究对象都是CRF。不同之处在于:“癌症治疗所致CRF”的对照措施为“放化疗”或“放化疗+常规治疗”。“癌症本身所致CRF”对照组措施为常规治疗或单纯安慰剂对照。纳入文献的基本情况见表1(癌症本身所致CRF)及表2(癌症治疗所致CRF)。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

纳入的19篇文献中，所有文献均为随机对照试验，其中有1篇学位论文［12］。1篇文章［13］采用入院时间分组，1篇文章［22］采用住院号分组，3篇文章［15-16，24］未描述明确的随机方案。仅有 2 篇［12，16］报道失访/退出，但未采取ITT分析。国外的文献均有对随访的描述。其中Debra L.Barton所进行的西洋参治疗CRF试验质量较高，据文献中了解:该实验分为3个阶段，本次收录的文献1篇［6］为前瞻性试验，另1篇［9］为第2期试验。3期试验尚未见刊且无法获取资料。另有1篇［8］也属高质量文献。文献质量评估采用Cochrane风险偏倚评估工具，此工具主要从以下6个领域进行评估。选择偏倚(selectrion bias)，实施偏倚(performance bias)，测量偏倚(detection bias)，失访偏倚(attrition bias)，发表偏倚(reporting bias)，其他偏倚(other bias)。具体见图1。

表1 纳入研究的基本情况(癌症本身所致癌性疲劳)

2.3 中药补气药治疗癌性疲劳随机对照临床研究文献Meta分析

2.3.1 有效率 Meta 分析纳入文献14 篇［6，8-10，12-19，21-24］，共1 319例患者。根据CRF定义中“与癌症或癌症治疗相关”，针对2种原因所致的CRF，将纳入的文献按对照组采用的对照措施是否包括化疗分为“中药补气药治疗缓解癌症本身所致CRF”，“中药补气药治疗癌症治疗结果所致CRF”2个亚组。

“中药补气药治疗缓解癌症本身所致CRF组”纳入文献4篇，经分析得出256例患者异质性检验结果:P=0.36，I2=7%，无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示［RR=1.93，95%CI(1.44，2.60)］，具有统计学意义(P＜0.05)，中药治疗组优于对照组。

“中药补气药治疗癌症治疗结果所致CRF组”纳入文献10篇，1 063例患者。经分析得出异质性检验结果:P=0.65，I2=0%，无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示［RR=1.68，95%CI(1.50，1.89)］，具有统计学意义(P＜0.05)，中药治疗组优于对照组。

2组合并结果显示治疗前后中药治疗组无论是在缓解癌症本身所致CRF还是癌症治疗结果所致CRF的有效率具有统计学意义［RR=1.72，95%CI(1.55，1.92)］(P＜ 0.05)。观察组优于对照组。见图2。

表2 纳入研究的基本情况(癌症治疗所致癌性疲劳)

图1 纳入文献的运用”Cochrane风险偏倚评估工具”进行的方法质量评价

2.3.2 治疗前后BFI量表评分纳入文献6 篇［12，14，16-19］，共699例患者。5篇文献中的研究均采用了“BFI量表等级变化”描述疲劳症状:0为无乏力，1～3轻度乏力，4～6中度乏力，≥7为重度乏力;无乏力或乏力等级下降一个等级视为有效(缓解)，上升一个等级或乏力无改变视为无效(加重)，等级无变化视为稳定(无缓解)。纳入的6篇文献均以“BFI量表等级变化”描述疲乏情况变化。国外亦有2篇文献采用BFI量表评价疲乏程度变化，但一篇文献［6］中采用的是BFI量表-曲线下面积均值(BFI-AUC)评价，一篇文献［8］是采用BFI-T量表，以均数±标准差形式评价，2篇文献均无法获得原始数据，故未纳入Meta分析。异质性检验结果分析结果显示P＞0.05，I2＜50%。研究结果无明显差异，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示结果显示治疗前后在BFI量表评分等级变化方面具有统计学意义［RR=1.92，95%CI(1.61，2.29)］。观察组优于对照组。见图3。

2.3.3 治疗前后中医症状评分纳入文献 3篇［12，19，21］，共178 例患者。3 个研究均采用了“中医临床证候参照中药新药临床研究指导原则疗效标准”进行中医症状等级评分［25］。治疗后临床证候积分值比治疗前积分值下降70%为显著改善;积分值下降30%为部分改善;积分无变化者为无改善。异质性检验结果分析结果显示P＞0.05，I2＜50%，无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗前后在中医症状等级评分变化方面具有统计学意义［RR=1.59，95%CI(1.27，1.99)］(P＜0.05)。观察组优于对照组，见图4。

3 讨论

运用中医中药治疗“疲劳”在我国由来已久，医家认为虚劳是以机体气血阴阳不足、脏腑功能衰退为主要病机的多种慢性虚弱性证候的总称［26］。我国医务工作者发现CRF定义所描述的症状非常接近古代医家所描述的“虚劳”，于是秉承古人“虚者补之”的治法，开展了以补气药治疗癌性疲劳的相关研究并积累了丰富的经验。

图2 中药治疗癌性疲劳有效率的Meta分析

图3 中药治疗癌性疲劳前后BFI评分比较的Meta分析

图4 中药治疗癌性疲劳前后中医症状评分比较的Meta分析

本研究运用Meta分析的方法，对1994－2014年20年间中药治疗CRF的随机对照临床研究进行总结及分析。结果显示，中药在改善癌性疲劳患者疲乏状态及生活质量、中医症状方面的作用具有统计学意义。

然而在完成本Meta分析的过程中，笔者发现，文献所报道的国内外随机对照临床研究尚无多中心临床实验，多为小样本试验。且部分试验对随机化及分配隐藏的描述不全面，试验报告中少有对盲法、随访、退出与失访等情况进行描述。与国外的研究相比，国内关于中医药的临床随机对照实验普遍存在安慰剂不规范或描述安慰剂不规范的问题［27］，本次收集的国内文章中，特别是补气药治疗癌症所致CRF的研究中，对照组中对化疗方案描述较为详细，但对于非化疗药物描述不详，大部分文献以“常规对症支持方法治疗”一笔带过。而补气药治疗癌症本身所致CRF的研究中，国内文献仅有一篇文献详细描述了对照组的安慰剂胶囊具体情况，中药与对照干预之间效应的显著差异不能排除与方法学质量不够严格有关;［hl20］［A21］补气药治疗癌症所致CRF的研究中，不同肿瘤采取了不同化疗方案，但所有文献对于CRF治疗的结果并未按化疗方案进行分组，仅笼统综合治疗结果，试验设计不够严谨;另外，国内尚无针对CRF的统一中医症状评分，本次研究的大部分的文献并未对中医症状进行评分或中医证型分型，不能全面的体现祖国医学的特色。

综上所述，本次研究结果显示中药补气药在改善癌性疲劳患者疲乏状态及中医症状方面具有统计学意义。但纳入文献质量不高，尚需大规模、多中心、随机对照试验进一步验证。建议国内中医药临床研究进一步规范化，并加强中医特色的体现。

不同研究中试验组的中医干预措施不尽相同，对照措施的化疗方案未具体说明，可能也不完全相同，笼统的概括为中药和对照组，容易造成结果的偏性。

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