响应曲面法研究术后静脉镇痛舒芬太尼和曲马多的药效学相互作用

刘鹏飞，关 雷

（首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科，北京100038）

响应曲面法研究术后静脉镇痛舒芬太尼和曲马多的药效学相互作用

刘鹏飞，关 雷＊

（首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科，北京100038）

目的 选择舒芬太尼和曲马多为研究药物，采用响应曲面分析法探讨阿片类一非阿片类镇痛药对术后伤口疼痛性刺激的药效学相互作用。方法 选择ASAI－II级、年龄20－60岁手术患者70例，随机设定舒芬太尼浓度（0－1.8μg／ml，梯度间隔为0.2μg／ml），同时分别联合不同浓度曲马多（0－6.4mg／ml，梯度间隔为0.8mg／ml）。术终患者清醒后，以5ml／h持续泵注不同浓度镇痛药，1h后观察患者静息下及体动下视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）。对两种药物镇痛效果间的相互作用进行响应曲面分析，并通过NONMEM软件求算响应曲面模型参数。结果 舒芬太尼与曲马多相互作用的响应曲面分析表明，二者在抑制术后疼痛刺激具有明显的协同作用。结论 响应曲面分析法成功揭示了两种药物镇痛效果间的作用规律。临床应用浓度范围内，舒芬太尼与曲马多在抑制术后疼痛刺激中表现出明显的协同作用，其中在抑制体动下VAS评分协同作用更为明显。

舒芬太尼；曲马多；响应曲面；视觉模拟评分；药物相互作用

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1501）

近年来围术期镇痛越来越受到重视，目前舒芬太尼（阿片类镇痛药）与曲马多（非阿片类镇痛药）在术后镇痛中联合应用较为普遍，但具体的应用方案尚未明确［1］。因而深度探讨镇痛药物相互作用规律，揭示量效关系对术后合理、安全、有效的实施镇痛有重要指导意义。

相应曲面分析法是一种新的回归方法，其采用多元二次回归方程来拟合因素与响应值之间函数关系。目前越来越多的应用于不同药物药效学研究中［2］。目前已有相关研究对麻醉药丙泊酚、七氟醚及瑞芬太尼之间进行响应曲面分析［3，4］。而对于镇痛药镇痛效果间的相互作用，研究较少。因而该研究旨在通过采用响应曲面分析法，研究术后镇痛应用浓度范围内舒芬太尼和曲马多在抑制疼痛伤害刺激时相互作用的模式及机制，为临床围术期疼痛管理，多模式镇痛实施提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入病例标准：全身麻醉下择期行开胸、开腹手术患者，ASA I－II级，术前禁食、禁水8h，年龄20－60岁；既往无长期镇静、镇痛类药物摄入史，无吸毒史，无酗酒等不良嗜好，无明显肝肾功能障碍，无神经及精神系统疾病。所有患者研究前均签署相关知情同意书。该研究已通过首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会审核。

1.2 实验设计

所有患者术前禁食禁水8h，术前不应用任何镇静镇痛类药物。入室后建立静脉通路，局麻下行桡动脉置管，颈内静脉置管。常规予咪达唑仑，舒芬太尼、丙泊酚、阿曲库铵麻醉诱导。术中BIS监测下行七氟醚吸入联合瑞芬太尼持续静脉泵注维持麻醉。术终待患者清醒，拔除气管导管，开始实施持续静脉镇痛。

采用标签随机、平行分组的原则。根据临床中常用镇痛浓度，设定两种药物不同浓度梯度：微量泵舒芬太尼的浓度分别为0μg／ml，0.2μg／ml，0.4 μg／ml，0.6μg／ml，0.8μg／ml，1.0μg／ml，1.2 μg／ml，1.4μg／ml，1.6μg／ml，1.8μg／ml；微量泵中曲马多浓度分别为0mg／ml，0.8mg／ml，1.6 mg／ml，2.4mg／ml，3.2mg／ml，4.0mg／ml，4.8 mg／ml，5.6mg／ml，6.4mg／ml。在研究过程中，首先固定舒芬太尼浓度一定，逐渐增加曲马多浓度，增加为阶梯式递增，递增幅度为0.8mg／ml，持续泵注1h后观察镇痛效果及不良反应情况。采用WZ－50C6T微量注射泵持续泵注镇痛（50ml，5ml／h持续静脉泵入，宁夏新源同德医疗设备有限公司）。1 h后评估镇痛评分，若存在术后镇痛不满意者，则递增曲马多浓度梯度。出现严重不良反应患者则停用镇痛泵，并根据不良反应，调整镇痛泵舒芬太尼或曲马多浓度，阶梯式递减为低浓度组，递减幅度舒芬太尼为0.2μg／ml，曲马多0.8mg／ml，至患者不良反应减轻，镇痛满意为止。出现循环抑制者麻黄碱、阿托品等药物纠正。

1.3 舒芬太尼和曲马多药效学相互作用的评估指标

患者清醒后开始采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估患者静息痛及运动痛（咳嗽、移动体位等），VAS疼痛评分标准（0分－10分）0分：无痛；3分以下：有轻微的疼痛，能忍受；4分－6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7分－10分：患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲及睡眠［5］。

1.4 药效学模型构建

对舒芬太尼与曲马多术后镇痛效果间的相互作用进行响应曲面分析。在研究中，患者静息痛评分3分以上视为镇痛效果欠佳，用“1”表示，反之为镇痛效果可，用“0”表示；而患者运动痛评分6以上视为镇痛效果欠佳，反之为镇痛效果可。选用的药效学模型公式为下：

其中P代表曲马多与舒芬太尼间发生药效反应的比率，Us是指浓度归一化后的舒芬太尼的“浓度”，Us＝舒芬太尼浓度／C50.s.VAS，C50.s.VAS是50%患者静息状态下VAS评分不高于3时的镇痛泵中舒芬太尼浓度；以Ut表示浓度归一化后的曲马多的“浓度”，Ut＝曲马多浓度／C50.t.VAS，C50.t.VAS是50%患者静息状态下VAS评分不高于3时的镇痛泵中曲马多浓度。r代表响应曲面的斜率；Q为舒芬太尼和曲马多的配伍比例，Q＝Us／（Us＋Ut）。I（Q）作为Q函数的指标，能够定量、定性描述舒芬太尼与曲马多镇痛效果上的相互作用［6］。

1.5 计算响应曲面模型参数

响应曲面模型参数通过NONMEM软件（Version V，Level1－1.1，GloboMax LLC，USA）进行计算。主要计算相关数学模型中5个参数，分别为C50.s.VAS，C50.t.VAS，r，Imax和Qmax。

1.6 响应曲面分析结果的统计学检验

在响应曲面模型中，I（Q）值反应不同药物间相互作用的类型。其中I（Q）值为1，说明该两种药物作用相加；若值＞1，则认为两种药物作用相互协同；若＜1提示两种药物相互拮抗。在NONMEN软件中建立两个模型，一为不含I（Q）的简单模型，另一个为复杂模型含I（Q）值。两模型目标函数之间的差值为Δ－2LL。若Δ－2LL＞3.84，即P＜0.05；Δ－2LL＞6.63，P＜0.01［7］。

2 结果

2.1 研究对象

总共有80例患者符合条件其中有7例患者因苏醒延迟，配合欠佳未完成该项研究故剔除；另有3例患者因术中创伤较大，术后带气管导管送入ICU，故共有70例患者完成该项研究。其中38例男性，32例女性，年龄范围20－60岁。平均为41.8 ±12.1岁，体重指数BMI 18－30kg／m2，平均为24.5±3.47kg／m2。

2.2 响应曲面模型分析舒芬太尼和曲马多相互作用

响应曲面分析后发现，单纯舒芬太尼持续静脉镇痛患者，浓度需达到1.23μg／ml才能保证患者术后静息状态下VAS评分不超过3分。单独使用曲马多镇痛患者，泵注浓度达4.88mg／ml，患者术后静息下VAS评分不高于3分。而单独使用舒芬太尼镇痛，泵注浓度需达到1.63μg／ml，患者术后改变体位、咳嗽等状态下VAS评分不高于6分，单独应用曲马多，患者非静息下VAS评分不高于6分时的曲马多浓度为6.04mg／ml。但单独应用舒芬太尼或曲马多时，使患者运动状态下VAS评分不高于6分时的浓度均明显高于临床常用浓度（分别为1.63μg／ml，6.04mg／ml）。见表1。

表1 舒芬太尼和曲马多响应曲面模型参数

本研究结果显示，舒芬太尼和曲马多在抑制患者术后静息痛及运动痛的药效上表现出协同作用，在Q＝0.85时，抑制患者术后静息痛的药效达到最大的协同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87时，抑制患者术后运动痛达到最大协同作用，Imax＝2.66。与抑制术后静息痛最大协同相比，舒芬太尼联合曲马多在抑制术后运动痛的协同作用更明显。

2.3 舒芬太尼与曲马多药效学相互作用的判定

表2是对药效模型中药物相互作用性质的判定，舒芬太尼和曲马多在抑制患者术后静息痛及运动痛的药效作用上表现为协同作用（Δ－2LL＞10.83，P＜0.001）。

表2 舒芬太尼与曲马多药效学相互作用的判定

3 讨论

胸腹部开放手术局部创伤较大，术后伤口局部受压，患者体动、咳嗽，呼吸等均加重伤口疼痛刺激，术后疼痛较为剧烈。术后镇痛不足现象普遍存在，疼痛不仅给患者带来痛苦，而且严重影响疾病转归及预后。术后镇痛越来越受到重视。近年来，许多研究提出多模式镇痛及平衡镇痛，通过联合不同镇痛机制的镇痛药物或镇痛方式，减少各种药物的不良反应及用量，达到安全完善的镇痛效果［8］。目前阿片类镇痛药舒芬太尼联合非阿片类中枢性镇痛药曲马多为术后较常用的静脉镇痛模式［9］。对二者药效学相互作用的深入了解将有助于提高术后镇痛质量。

与其他研究药物相互作用的分数分析法、概率分析法相比，响应曲面分析法是一种研究药效学相互作用的新方法。响应曲面分析法能够综合评估不同浓度、不同药物组合时的相互作用。其可以定性分析相互作用的类型，也可以定量评估相互作用程度，明确最佳反应阈值［10］。该研究即通过响应曲面分析法来探讨阿片类药物舒芬太尼与非阿片类镇痛药曲马多药效学相互作用规律。

课题中根据临床中两种药物常用持续镇痛浓度为参照设置不同浓度分组。通过响应曲面分析发现，单独使用舒芬太尼镇痛患者，泵注浓度需达到1.23μg／ml，才能保证患者术后静息状态下VAS评分不高于3分；单独使用曲马多镇痛患者，泵注浓度达4.88mg／ml，可使患者术后静息下VAS评分不高于3分。而单独使用舒芬太尼镇痛，泵注浓度需达到1.63μg／ml，患者术后改变体位、咳嗽等状态下VAS评分不高于6分，单独应用曲马多，患者非静息下VAS评分不高于6分时的曲马多浓度为6.04 mg／ml。但单独应用舒芬太尼或曲马多时，使患者运动状态下VAS评分不高于6分时的浓度均明显高于临床常用浓度（分别为1.63μg／ml，6.04mg／ml）。另外，研究认为舒芬太尼和曲马多在抑制患者术后静息痛及运动痛的药效上表现出协同作用，在Q＝0.85时，抑制患者术后静息痛的药效达到最大的协同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87时，抑制患者术后运动痛达到最大协同作用，Imax＝2.66。与抑制术后静息痛最大协同相比，舒芬太尼联合曲马多在抑制术后运动痛的协同作用更明显。这与既往研究结果相一致［11］。舒芬太尼是一种强效的阿片类受体激动剂，激动μ受体发挥镇痛作用［12］；而曲马多除部分选择性亲和阿片类μ受体外，还可抑制神经元突触对5－羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，调节单胺下行性抑制通路，进而影响痛觉传递发挥镇痛作用［13］。因而两种药物发挥镇痛的作用部位不同，进一步证实两者联合应用具有协同作用。

该研究认为阿片类镇痛药舒芬太尼与非阿片类中枢性镇痛药曲马多在抑制疼痛刺激的药效学相互作用上表现出协同作用，而非阿片类中枢性镇痛药可降低阿片类镇痛药的应用浓度，但出现封顶效应。虽然该课题观察到舒芬太尼和曲马多在抑制疼痛伤害刺激上表现出协同作用，两者是否在药代动力学上同样存在协同作用，因未进行两种药物体内血药浓度监测，有待于进一步探讨。另外年龄，体重指数，性别对研究结果产生怎样的影响，仍需更细化、严谨的研究加以讨论。

综上所述，本研究表明，响应曲面分析法能够有效评估舒芬太尼与曲马多在术后静脉镇痛效果上的相互作用。但还应考虑两种药物的不良反应及毒理学方面［14］。故后续研究将进一步对舒芬太尼与曲马多不良反应间的相互作用进行响应曲面分析，以建立药物最佳镇痛效果的阈值范围，寻找镇痛效果最满意、不良反应最小的联合用药方案，为临床术后镇痛提供最优化的用药模式。

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A Response surface analysis for pharmacodynamic interaction between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia

LIU Peng－fei，GUAN Lei.（Department of Anesthesiology，Beijing Shijitan Hospital of Affiliated Capital Medical University，Beijing100038，China）

Objective To describe the pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia with response surface analysis.Methods Seventy patients of ASA I－II，aged 20－60years，were scheduled for the study.Each subjects was randomly received a series of different concentrations of sufentanil and tramadol with continuous intravenous analgesia 1h（5ml／h）after operation.The concentration of sufentanil was setted from 0ug／ml to 1.8μg／ml（gradient intervale was 0.2μg／ml），while that of tramadol was from 0mg／ml to 6.4mg／ml（gradient intervale was 0.8mg／ml）.At the end of intravenous infusion，all were received pain assessment with VAS（visual analogue scale）.The pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol were analyzed by response surface method.NONMEM was used to estimate the parameter values.Results The response surface analysis showed that sufentanil－tramadol interactions were strongly synergistic in Inhibition of postoperative pain stimulus.Conclusion Response surface method can analyze pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol qualitatively and quantitatively.The interactions are strongly synergistic for blunting responses to postoperative analgesia.

sufentanil；tramadol；visual analogue scale；response surface；drug interaction

R971＋.2

A

2015－03－17）

1007－4287（2015）09－1501－04

北京市自然科学基金（7122085）资助

＊通讯作者