美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素联合治疗泛耐药鲍曼不动杆菌性呼吸机相关肺炎的临床观察

杨新良，刘 玮，王雪松，刘永安，陈 涵

机械通气时并发医院内获得性肺炎(hospita1 acquired－pneumonia，HAP)称呼吸机相关肺炎(venti－1ator－associated pneumonia，VAP)。近年来，随着重症呼吸监护技术和机械通气技术的迅速发展，以及广谱抗生素的大量使用，泛耐药鲍曼不动杆菌(pan drug－resistant acinetobacter baumannii，PDRAB)引起的VAP也逐年增加，成为VAP的重要病原菌［1］，是院内感染致死的重要原因。如何治疗PDRAB－VAP迄今仍是世界性难题。多粘菌素B和替加环素有良好的体外抗菌活性和较高的敏感性，但由于多粘菌素B有较大的肾毒性、神经毒性以及替加环素还未得到广泛的临床应用，使临床处于尴尬境地。国内外有多种治疗方案［2］，但其疗效、安全性并不十分理想。合理运用现有抗菌药物是更为实际的应对策略［3］，联合应用具有协同作用的抗菌药物可能成为攻克该难题的出路，因此探索安全、高效、便于临床实施的治疗方案具有重要意义。自2010年11月以来，我院重症监护病房(intensive care unit，ICU)使用美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素联合治疗PDRAB－VAP患者，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例入选条件:机械通气48 h以上且X线胸片示肺部出现新的或进展性浸润性病灶，无其他原因解释，同时至少具备以下2项表现:(1)体温≥38℃或较基础体温升高1℃以上;(2)外周血白细胞总数≥10×109/L或＜4.0×109/L;(3)出现脓性气道分泌物或较前增加。VAP确诊标准:除符合上述入选标准外，还须满足以下条件:气管内抽吸物连续2次痰培养+药敏试验提示生长泛耐药鲍曼不动杆菌。肝肾功能基本正常或中、轻度异常。2010年11月至2013年12月符合上述条件、入住ICU的各类有创机械通气患者共48例(男性31例，女性17例)，年龄51～78岁，平均(63.16±7.03)岁。原发疾病:感染性疾病22例，严重外伤10例，外科术后重症8例，危重型哮喘3例，心肺复苏后5例，急性生理学及慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)(22.16±4.13)分。

1.2 治疗方法 48例患者均给予生命体征监测、营养支持、维持内环境稳定、治疗原发病等常规治疗。PDRAB－VAP治疗:5%葡萄糖(生理盐水)100 m1+美罗培南2 g静脉滴注，1次/8 h，60 min滴入;5%葡萄糖(生理盐水)100 m1+头孢哌酮/舒巴坦3 g静脉滴注，1次/8 h，60 min滴入(其中第1次加入维生素K110 mg);米诺环素0.1 g鼻饲，3次/d。联合治疗10～14 d。

1.3 指标观察 治疗前及治疗后第3、6、9、12、15天早晨6:30抽血，查血常规、降钙素原、C反应蛋白、肝肾功能、痰培养+药敏。治疗过程中密切观察病情变化和不良反应，并作详细记录。取治疗前、治疗后第6天和第15天的检测值作统计学处理。

1.4 疗效判定标准 按照卫生部颁发的抗菌药物临床疗效判断标准分为:(1)痊愈:临床表现(症状、体征)缓解，X线胸片示肺部浸润影完全或大部分吸收，致病菌被从下呼吸道分泌物中全部清除;(2)显效:病情明显好转，临床表现改善或缓解，X线胸片示肺浸润影部分吸收和/或病原菌未从下呼吸道分泌物中全部清除;(3)进步:临床症状、体征、X线胸片浸润影或下呼吸道分泌物病原菌被清除中3项以下有所改善，但不显著;(4)无效:用药72 h后和/或调整治疗后病情无明显好转或恶化。痊愈和显效合计为有效，据此计算有效率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 15.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，治疗前后相关指标比较采用t检验，计数资料以率表示，P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 48例患者，痊愈30例(62.50%)，显效 6例(12.50%)，进步 3例(6.25%)，无效9例(18.75%)，总有效(痊愈 +显效)36例(75.00%)。

2.2 细菌学疗效 48例患者治疗10～14 d后，30例细菌清除，清除率62.50%;6例(12.50%)转为其他细菌，其中嗜麦芽窄食单孢菌2例，白色念珠菌4例;12例(25.00%)患者致病菌未清除，其中进步3例，无效9例。

2.3 相关指标变化 48例患者治疗前后肝肾功能、血常规、降钙素原、C反应蛋白指标见表1。2例患者分别在治疗第6天、第12天出现总胆红素升高，但未超出正常值2倍;2例患者分别在治疗第9天、第12天后出现谷丙转氨酶升高，但未超出正常值2倍，给予保肝治疗后恢复正常;2例分别在治疗第10天、第12天出现血尿素轻微升高，未处理，疗程结束后恢复。

表1 48例患者治疗前后肝肾功能、血常规、降钙素原、C反应蛋白指标变化(±s)

表1 48例患者治疗前后肝肾功能、血常规、降钙素原、C反应蛋白指标变化(±s)

注:与治疗前比较aP＜0.05，bP＜0.01

15 d总胆红素(μmo1/L)指标 正常值 治疗前 治疗后6 d 治疗后5.1～19.0 15.95±7.22 14.75±6.17 15.47±6.16谷丙转氨酶(U/L) 5～40 43.44±21.31 37.88±18.64 38.33±15.61尿素氮(mmo1/L) 2.8～8.3 7.75±2.94 6.37±2.84 6.97±1.73肌酐(μmo1/L) 44.0～133.0 106.25±42.77 102.82±39.45 105.44±39.87白细胞(×109/L) 3.69～9.16 15.84±4.14 10.37±2.10b 7.45±1.55b中性粒细胞(%) 50～70 85.73±5.58 75.22±5.37b 65.77±5.58b红细胞(×1012/L) 3.68～5.13 3.12±0.88 2.87±0.95 2.57±0.97血小板(×109/L) 101～320 135.81±80.12 135.44±82.12 134.22±70.53 C反应蛋白(mg/L) 0～10 55.83±15.12 25.82±10.16a10.63±5.11b降钙素原(mg/L) ＜0.1 25.67±5.02 15.77±7.12 1.98±1.11b

2.4 不良反应 11例出现各类不良反应，不良反应发生率22.92%(11/48)。2例在治疗第10天、1例在治疗第12天出现轻微皮疹，停药观察，给予抗过敏治疗，3 d后皮疹消失;3例分别在治疗第10天、第12天、第13天出现轻微腹泻，未停药，继续治疗至14 d，2 d后自行好转。除3例皮疹患者外，45例患者均完成14 d疗程。

3 讨论

鲍曼不动杆菌是呼吸机相关肺炎的重要病原菌［1］，具备从其他病原菌获得耐药基因形成多重耐药的能力，又有在环境中尤其是医疗设备表面顽强的生存能力，使其对医院感染的威胁日益严重［2］。鲍曼不动杆菌获得性碳青酶烯酶OXA类酶是我国现阶段不动杆菌广泛耐药的重要原因，有研究表明［4－5］，产该类酶的不动杆菌对舒巴坦多为中介，对米诺环素部分敏感;体外联合药敏试验也表明［6－7］，头孢哌酮 － 舒巴坦联合米诺环素对不动杆菌有协同作用。针对泛耐药鲍曼不动杆菌，亦有研究证实美罗培南与舒巴坦有协同作用［8］。目前国内外有多种治疗方案，但使用美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素治疗PDRAB－VAP的报告并不多见。本研究使用美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素治疗 PDRAB－VAP，有效率75.00%(36/48)，清除率 62.50%(30/48)，感染指标(包括白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白和降钙素原)治疗后第6天即有改善，疗程结束后第15天显著好转。说明美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素治疗PDRAB－VAP有良好的疗效。12.50%(6/48)转为其他致病菌，其中嗜麦芽窄食单孢菌2例，白色念珠菌4例。文献报道［9－10］，嗜麦芽窄食单胞菌感染易发生于长期使用广谱抗生素，特别是使用碳青霉烯类抗生素治疗。长期使用广谱抗生素可导致机体菌群失调，机体免疫功能低下，更容易发生嗜麦芽窄食单抱菌感染;有较重的基础疾病、多种侵入性、创伤性检查、治疗及污染，会增加感染的机会。4例生长白色念珠菌，可能是因为该组合广谱抗菌，导致霉菌生长。本组不良反应发生率22.92%(11/48)，除3例皮疹患者外其余45例患者均完成14 d疗程。收入ICU的部分患者有不同程度的肝肾功能不全，一些严重外伤患者同时合并不同程度的肝肾损伤，治疗过程中未发现因使用该组合加重肝肾功能损害的情况。提示患者对该联合用药有良好的耐受性。本组多数患者用药9～12 d细菌即被清除，但也有12例患者致病菌未清除，可能与高龄、病重、并发症多、疗程不足等有关。

本研究显示，美罗培南联合头孢哌酮/舒巴坦与米诺环素作为一种安全性较高的用药组合，对PDRAB－VAP效果较好，不失为治疗PDRAB－VAP的又一选择，尤其对肝肾功能不良或潜在不良患者，可选择该组合治疗。

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