稽留流产术后加用雌孕激素序贯治疗的价值探讨*

廖碧翎 魏然 黎云 彭武江 宋悦

稽留流产是一种特殊类型的流产，属于高危计划生育手术的一种，指胚胎或胎儿死亡后滞留于宫腔内未能及时排出者[1]。因组织机化变性，与子宫壁紧密粘连，致使刮宫困难，易出现流产不全和引起内膜损伤，加上胚胎死亡后，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤的机会，易致宫腔粘连，引起不孕不育等影响生殖预后[2]。如何能改善这种结局，本文为探讨术后补充雌激素和孕激素，能否促进内膜修复、降低内膜损伤、改善生殖预后，总结分析了2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术成功随访的病例150例，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 追踪2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术患者，成功随访150例，年龄20~42岁，孕1~5次，停经时间8~12周，B超下孕周小于9周。随机分为观察组和对照组，其中观察组68例患者，对照组82例患者，术前完善检查，排除手术禁忌证，无雌孕激素使用禁忌，有生育要求。根据医学原则、伦理学原则于术前向受术者本人及家属交代术中可能出现情况、难度及后果，充分尊重患者个人意愿并签署手术知情同意书。两组患者的平均年龄、平均孕产次、停经时间等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较（x-±s）

1.2 手术设备 选用无锡科美达医疗科技有限公司的KU系列宫腔手术数字化B超诊察仪（型号KU1300）监护及电动人工流产吸引器，术后复查选用德国STORZφ5 mm的宫腔镜检查镜。

1.3 方法 两组患者刮宫手术均由主治以上医师施行，术前常规服用米非司酮50 mg/d软化宫颈及组织2 d。术中吸宫负压控制在400 mm Hg以下，尽可能减少对内膜的机械性损伤，吸出组织物常规检查确定见绒毛并送病理检查。对照组术后应用抗菌素和生化片6 d预防感染并促进子宫收缩。观察组除上述常规用药外，加用戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮（商品名：克龄蒙，拜耳医药保健有限公司生产）治疗；克龄蒙为雌孕激素的复合制剂，按顺序服用符合雌孕激素的序贯疗法，服用方便，故选取该药作为代表；术后当天开始服用，1片/d，无间断连用21 d。术后电话随访结合门诊复查，了解术后阴道流血时间，以天为单位（d）；术后20 d B超测量内膜厚度，以毫米为单位（mm），了解是否有组织残留，了解月经复潮时间、经量，比较两组术后出血时间、月经恢复时间、感染残留发生率。如经量减少或月经未复潮，撤退性出血治疗无效，则行宫腔镜检查确诊有否宫腔粘连。如有宫腔粘连，予以分离并放置节育器防粘连，术后加用补佳乐3 mg，2次/d，促进内膜修复。如发现宫内组织物残留，需二次清宫者，均在宫腔镜下进行，术后继续给予克龄蒙1片/d，无间断连用21 d行人工周期治疗。本研究观察至术后月经复潮为止，后续处理另文阐述。

1.4 判定标准 嘱咐患者使用与以往相同品牌的卫生巾，通过卫生巾使用量计算经量，使用卫生巾数少于平时1/3以上判为经量减少，行宫腔镜检查[3]。宫腔粘连分类采用欧洲妇科内镜协会（ESGE）的分类标准如下：Ⅰ度为子宫腔内多处有纤细膜样粘连带，两侧宫角及输卵管开口正常；Ⅱ度为子宫前后壁间有致密的纤维粘连，两侧宫角及输卵管开口可见；Ⅲ度为纤维索状粘连致部分宫腔及一侧子宫角闭锁；Ⅳ为纤维索状粘连致部分宫腔及两侧子宫角闭锁；Va为粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄，Vb为粘连带瘢痕化致宫腔完全消失[4]。Ⅰ度为轻度，Ⅱ、Ⅲ度为中度，Ⅳ、Ⅴ度为重度。

1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的术后情况比较 两组术后阴道流血时间比较，观察组明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。按照B超检测排卵期内膜厚度不小于7 mm标准，术后20 d内膜恢复情况，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组月经恢复时间比较，观察组也优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组术后月经复潮时经量减少或闭经的发生率比较，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者术后情况比较

2.2 两组术后并发症比较 两组患者流产不全和宫腔粘连发生情况比较，观察组流产不全的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组宫腔粘连的发生率也远远低于对照组，无重度粘连，1例中度粘连，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组术后并发症比较 例

3 讨论

稽留流产是一种非理想性妊娠结局，胚胎死亡后由于性激素不足，常不能自然排出而滞留于宫腔，组织机化，与宫壁紧密粘连，致使处理起来较困难[5]。国外报导清宫不全发生率为2%~3%，高于人流不全的发生率0.6%~1.01%[6-7]。直接清宫或二次清宫均对内膜造成机械性的损伤，妊娠组织清出体外后人体血清中雌激素进一步降低，更延缓了子宫内膜的修复，加上死亡的胚胎和残留组织长时间滞留，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤，容易出现内膜损伤、宫腔粘连等，对生殖预后有较大影响，而恰恰是这部分患者，对生育有更大的渴求[8]。手术的创伤无法避免，但如何能最大限度地减低损伤、改善预后，需要进一步研究。

内膜的损伤主要由于手术负压吸宫、刮宫，导致内膜功能层完全受损及部分基底层受损，引起内膜修复障碍和出血过多。内膜受损后，内膜中的纤维组织增生，小血管再生，使成纤维细胞溶解酶降低，而胶原纤维过度增生，子宫内膜无法再生形成粘连[9-10]。文献[11-12]均报道宫腔粘连来源于刮宫操作，尤其与妊娠相关的宫腔手术操作密切相关。迄今为止，如何预防宫腔粘连尚未有确实有效的方法。雌激素可使子宫内膜腺体和间质增殖、修复，提高内膜雌孕激素受体的表达，从而促进子宫内膜的修复，并显著缩短出血时间，对预防宫腔粘连有一定帮助[13]。以色列学者Farhi等[14]认为人工流产术后联合应用雌孕激素行人工周期，可有效增加子宫内膜厚度，降低宫腔粘连几率。克龄蒙属于雌孕激素复合制剂，其中1~11片含戊酸雌二醇2 mg/片，12~21片每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇环丙孕酮，模拟月经周期，不干扰内源性激素的分泌，又增加了体内雌激素的量，有助于内膜的再生修复，同时增加子宫对催产素和前列腺素的敏感性，有利于蜕膜的剥脱和排出，减少宫腔内残留的机会[15-16]。克龄蒙中后半周期的孕激素可使增生期子宫内膜转化为分泌期，停经后出现撤退性出血，子宫内膜功能层会发生完全剥脱，使宫腔内少量残留组织同时脱落排出，达到了药物刮宫的作用，降低二次清宫率[17]。孕激素使宫颈黏液黏稠度增加，起到防止细菌侵袭，防止发生盆腔感染。同时，克龄蒙可以作用于卵巢，促进卵泡发育恢复卵泡功能，有助于患者术后正常受孕[18]。本研究显示，稽留流产术后加用雌孕激素如克龄蒙，使术后出血时间缩短；在月经时间和量的恢复方面、内膜修复方面与对照组比较均有明显优势；术后人流不全和宫腔粘连等并发症较对照组明显减少，有明显优势，差异有统计学意义，与相关报道相似。而宫腔镜能在粘连形成早期及时发现，早期治疗，对预后有很大帮助。宫腔镜直视下二次清宫，针对性强，最大限度避免了内膜的进一步损伤。

研究中观察组仍有3例出现宫腔粘连，可见即使术后加用雌孕激素积极处理，也无法完全避免子宫粘连的发生，可能与部分内膜破坏严重，缺乏对雌激素的反应，不能有效再生有关[19]。还有研究认为子宫粘连与子宫内膜组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和子宫内膜基质金属蛋白酶类（MMPs）有关，雌激素可能通过对TGF-β1、MMPs调控，参与粘连形成[20-21]。各种说法莫衷一是，雌激素的作用还有待研究，关键是尽可能通过规范的术前处理和手术，减少对内膜的损伤。

综上所述，稽留流产术后加用克龄蒙等雌孕激素，有帮助修复子宫内膜，减少宫腔粘连，改善生殖预后的作用，是一种安全、有效的方法，值得临床推广应用，它的远期疗效，需要在以后的临床试验中进一步研究。

[1]中华医学会.临床技术操作规范—计划生育学分册[M].北京：人民军医出版社，2004：15-17.

[2]谢幸.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：49-50.

[3]苏爱芳，卜霄.雌孕激素序贯疗法在稽留流产刮宫术后的临床应用研究[J].中国计划生育学杂志，2013，21（11）：744-750.

[4]夏恩兰.宫腔镜学及图谱[M].河南科学技术出版社，2009：169-170.

[5]秦焕娣.戊酸雌二醇在药物流产中的应用价值[J].临床合理用药，2013，6（31）：17-18.

[6] Graziosi G C，Mol B W，Reuwer P J，et al.Misoprostol versus curettage in women with early pregnancy failrue after initial espectant management： a randomized trial[J].Hum Reprod，2005，20（8）：2340-2347.

[7] Hamoda H，Templeton A.Medical and surgical options for induced abortion in first trimester[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2010，24（4）：503-516.

[8]贺有良.人工流产术后使用少剂量雌激素对患者的影响分析[J].中外医学研究，2013，11（15）：33-34.

[9] Salzani A ，Yela D A，Gabiatti J R，et al.Prevalence of uterine synechia after abortion evacuation curettage[J].Sao Paulo Med J， 2007，125（5）：261-264.

[10]魏小芳.人工流产后服用复方短效避孕药对子宫内膜修复的影响[J].中外医学研究，2014，12（12）：136-137.

[11]茹晓莉，段华，王永军，等.宫腔粘连发生和预后的相关因素研究[J].现代生物医学进展，2014，14（29）：5712-5715.

[12]王雪峰，陈燕英，刘海叶，等.大剂量戊酸雌二醇预防重度宫腔粘连分离术后复发的疗效[J].实用医学杂志，2013，29（16）：2716-2718.

[13] Zeqiri F，Pacarada M，Kongjeli N，et al.Missed abortion and application of misoprostol[J].Med Arh，2010，64（3）：151-153.

[14] Farhi J，Bar-Hava I，Homburg R，et al.Induced regeneration of endometrium following curettage for abortion：a comparative study[J].Hum Reprod，1993，8（7）：1143-1144.

[15]田霞，陈丽池.戊酸雌二醇片配伍米非司酮片及米索前列醇治疗稽留流产50例临床观察[J].中国社区医师（医学专业），2012，14（10）：165.

[16]邢慧琴，杨慧珍.克龄蒙治疗卵巢功能早衰40例临床分析[J].中国妇幼保健，2009，24（17）：2393-2394.

[17]王进.人工流产术后立即口服屈螺酮炔雌醇片临床观察[J].中外医学研究，2013，11（31）：161-162.

[18]龚健.克龄蒙治疗围绝经期综合征效果观察[J].中国妇幼保健，2009，24（13）：1871-1872.

[19] Kodaman P H，Arici A.Intra-uterine adhesions and fertility outcome：how to optimize success[J].Postgraduate Obstetrics ﹠ Gynecology，2007，19（3）：207-214.

[20] Ashcroft G S，Dodsworth J，van Boxtel E，et al.Estrogen，accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF beta levels[J].Nat Med，1997，3（11）：1195-1199.

[21]成九梅，靳琳，夏恩兰，等.雌孕激素受体及转化生长因子β1在宫腔粘连发病机制中的作用[J].中国使用妇科与产科杂志，2005，21（9）：539-541.