125I粒子植入联合肺部灌注并栓塞治疗进展期中央型肺癌的近期疗效分析

魏玉芳 ，张 慧 ，齐姗姗，武纪生，贾震宇

（1.河北省石家庄市中医院肿瘤科，河北 石家庄 050051； 2.河北医科大学第四医院化疗科，河北 石家庄 050000）

目前，进展期中央型肺癌因其解剖因素使切除可能变小，放射与化学治疗（简称放疗、化疗）仍是进展期不可切除性肺癌的主要治疗手段。顺铂（DDP）联合吉西他滨（GEM）是国际公认的一线肺癌化疗方案，即便通过支气管动脉灌注化疗，近期有效率仅为50% ～65%[1]。联合放化疗能将进展期非小细胞肺癌（NSCLC）局部控制率提高至70%左右[2]，但传统的放疗技术甚至3DCRT技术会造成不同程度脊髓损伤、放射性食管炎、放射性肺炎等并发症，很大程度上会影响患者治疗的依从性[3]。近些年，伴随近距离放射技术与微创技术的进步，放射性粒子组织间植入以其适形度高、靶区剂量高、持续照射时间长、周围放射损伤小而逐渐获得临床青睐，其中以125I组织间植入应用最广泛。近年来，笔者采用125I植入联合肺部灌注并栓塞化疗治疗进展期中央型鳞癌，并与单纯灌注并栓塞化疗的近期疗效进行对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审查并批准，治疗方案均获得患者本人知情同意。选取肿瘤内科2012年至2014年10月收治的中央型进展期鳞癌[4]患者106例，其中男57例，女49例；年龄46～63岁，平均（55.6±6.0）岁；TNM分期为Ⅲa期 18例，Ⅲb期37 例，Ⅲc期 34例，Ⅳ期 17 例；肿瘤最大径为（2.6－5.2）cm，平均（3.9±0.9）cm。纳入标准：年龄 ＜75 岁；经 CT 与穿刺病理学确诊为中央型鳞状细胞癌，CT下病灶可测量；TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky（KPS）评分≥65分；既往未接受放化疗及手术者；预计生存期＞6个月。排除标准：合并活动性结核；肝肾功能、凝血功能异常；精神障碍；支气管肺动脉变异，支气管动脉与脊髓动脉共干；化疗不耐受而退出治疗。按随机数字表法分为联合组55例和灌注组51例。两组患者基础临床特征比较，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，详见表 1。

表1 两组患者基础临床特征比较

1.2 治疗方案

联合组采用CT引导下125I植入联合吉西他滨（GEM）、顺铂（DDP）支气管肺动脉灌注并栓塞化疗方案。125I植入方法：利用应用计算机立体定位治疗计划系统(TPS)对患者病灶进行三维重建，确定肿瘤体积、计划靶体积，绘制剂量－容积直方图，按照100%的处方剂量覆盖90%计划靶体积原则，由计算机计算植入125I数量、进针方向及深度；手术中按照CT扫描的体表投影标记穿刺点，行局部浸润麻醉，在CT引导下采用18 G带芯穿刺针按照1～1.5 cm的间距在3～4个层面进行肿瘤穿刺；CT确定穿刺成功后，将125I粒子(购自宁波君安药业科技有限公司，外包圆柱钛合金封装体，长 4.5 mm，直径 0.8 mm，半衰期为 59.6 d，活度为 0.6 ～ 0.7 mCi，组织穿透能力为 1.7 cm)引入穿刺针鞘，原则上按照计算机计算出的125I粒子数进行布源，使125I粒子均匀分布，术后常规CT扫描，观察粒子空间分布是否合适。联合组患者顺利完成粒子植入，处方剂量110～130 Gy，每例患者植入125I粒子23～54枚，共 1 881枚，平均每例 34.2枚。术后常规监测基础生命体征，如出现并发症对症处理。125I粒子植入后1周内行支气管肺动脉灌注并栓塞化疗。在血管造影下，采用Seldinger技术经右股动脉穿刺引入5F Cobra导管，造影明确肿瘤供血血管，然后用3F Cobra导管超选择插管至供血支气管动脉内，药物灌注为DDP（澳大利亚 Hospira Australia Pty Ltd，进口药品注册证号J20090521，规格为 50 mL ∶50 mg）40 mg/m2加 0.9% 氯化钠注射液50 mL，GEM(规格为200 mg/支，辰欣药业股份有限公司，国药准字 20113371)1000 mg/m2加入 0.9%氯化钠注射液 50 mL，灌注时间维持30 min以上，灌注完毕后在透视监控下经导管缓慢注入直径0.5～1 mm明胶海绵颗粒栓塞靶动脉。每4周为1个化疗周期，连续化疗3个周期。对于栓塞化疗后出现的药物毒副反应对症处理。灌注组仅进行动脉灌注并栓塞化疗，具体操作同联合组。

1.3 观察指标

肿瘤标志物：125I粒子植入前、治疗1个月后及化疗方案结束后3个月采空腹静脉血，分离血清，采用美国BeckmanUnicex 800免疫分析系统测定患者细胞角蛋白19片段（CYFRA21－1)水平（放射免疫法），试剂盒购自法国试剂南法国CIS公司。

疗效判定标准[5]：化疗结束后3个月复查胸部CT，依据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准判定近期临床疗效。完全缓解（CR)为临床检查肿瘤完全消失并维持4周以上；部分缓解(PR)为肿瘤体积缩小50%及以上；稳定（SD）为肿瘤体积缩小50%以下或未增大超过25%；疾病进展（PD）为肿瘤体积增大超过25%以上或出现新病灶。总有效＝CR＋PR，临床获益 ＝CR＋PR＋SD。

毒副反应与并发症：化疗毒性反应分级判定参照美国国家癌症研究所制订的NCI－CTC 3.0药物毒性标准，毒性反应程度以0～Ⅳ级表示。放射性损伤及并发症参照欧洲肿瘤研究和治疗委员会（EORTC)制订的晚期放射反应评价标准。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。定量数据经检验均符合正态分布，用(±s）表示，行 u检验；定性数据比较采用 χ2检验或四格表数据fisher精确概率法，单向有序列联表数据比较采用Mann－Whitney U秩和检验。P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

两组肿瘤标志物变化比较见表2。治疗结束后3个月，患者胸痛、胸闷、咳嗽、咳血等症状出现不同程度好转，联合组与灌注组治疗后卡氏生活质量评分(KPS评分)分别为（82.3±6.2）分和（79.1±6.5）分，差异有统计学意义（u ＝2.589，P ＝0.011）。两组近期疗效比较见表3。两组治疗期间毒副反应发生率见表4。两组骨髓抑制、胃肠道反应、末梢神经毒性、肝肾功能损害、脱发、胸痛、发热等发生率均无明显差异（P＞0.05）。此外，联合组125I粒子植入过程中有5例出现轻度气胸，未经特殊处理自行好转；1例出现中度气胸，经穿刺针抽出气体后症状解除，1例大量气胸予术中抽气并闭式引流处理；4例术中出现咯血，给予立芷血静脉注射后出血停止；2例术后出现胸腔积液（血），经插管抽液后积液消失；1例患者术后2周内咳出1枚粒子，其余患者植入粒子未见明显移位、迁移或丢失。两组患者未出现放射性食管炎、放射性肺炎甚至肺栓塞等潜在并发症。

表2 两组患者治疗前后 CYFRA21－1水平比较（μg/L，±s）

表2 两组患者治疗前后 CYFRA21－1水平比较（μg/L，±s）

组别联合组（n＝55）灌注组（n＝51）u值P值治疗前31.3±8.5 29.5±7.8 1.137 0.258治疗后1个月11.4±3.8 16.0±4.0 6.060＜ 0.001治疗后3个月12.2±4.5 17.4±5.7 5.186＜ 0.001

表3 两组患者治疗结束3个月后临床疗效比较[例(%)]

表4 两组患者治疗期间毒副反应比较

3 讨论

中央型进展期肺癌的治疗主要依赖化疗或放疗。本研究中采用的GP方案是国际公认的一线化疗方案，NSCLC的临床控制率为33% ～54%[6－7]。同时，肺癌的血供主要来自起源于胸主动脉的支气管动脉，少数来源于肋间动脉，实施支气管动脉灌注并栓塞化疗，可直接将化疗药物灌注到肿瘤组织内，迅速提高肿瘤原发灶及附近肺门和纵隔淋巴结内药物浓度，这较静脉化疗局部药物浓度提高了2～22倍，肿瘤杀伤力提高10～100倍[8]。同时，规避了肝脏药物代谢的首过效应，药物与血浆蛋白结合的量减少，既提高了化疗药物利用度，又能明显减轻骨髓抑制、肝肾功能损害毒副反应。灌注后采用明胶海绵实施栓塞，一则延长了化疗药物与癌组织作用时间，二则加速肿瘤细胞的缺血、缺氧，抑制肿瘤细胞的增殖。本研究中，在实施支气管动脉药物灌注前，由于支气管动脉变异较多，笔者在选例前将支气管动脉、肋间动脉、脊髓动脉共干患者予以排除，灌注化疗未造成脊髓损伤并严重并发症。

伴随人工核素技术和TPS系统的问世，肿瘤组织间植入放射性粒子行近距离三维立体定向放疗逐渐成为新型的治疗手段，目前已应用于胸部、腹部、盆腔等不可切除实体肿瘤的治疗中。该技术具有常规放疗不可比拟的优势，125I粒子植入肿瘤后，可持续释放低能量γ射线和X射线，造成肿瘤细胞DNA分子链的单双链断裂，失去繁殖能力；同时，125I半衰期近60 d，粒子后可长期对肿瘤组织进行内照射，即便过了半衰期，125I粒子仍能持续不断地发挥内照射作用[9]。125I粒子放射剂量仅为 0.05 ～0.10 Gy/h，照射距离仅为17 mm，组织间穿透力弱，且瘤体内植入后周围正常组织接受剂量微少，避免了外照射所引起的脊髓损伤、骨髓抑制、放射性肺炎等并发症。本研究中联合组125I粒子植入后也未出现常规放疗甚至3DCRT放疗等常见的放射性损伤等并发症。此外，在TPS引导下，可将125I粒子均匀种植到肿瘤组织中，确保90%以上的粒子能量作用于90%以上的肿瘤靶区，达到适形、精确治疗的目的，且规避了常规放疗中呼吸运动引起的肺部肿瘤接受外照射剂量不均匀的缺陷。因此，125I粒子植入尤其适用于晚期肺癌、肺癌伴纵隔淋巴结转移及中央型肺癌无法确保安全实施手术的患者[10]。

骆红蕾等[11]报道，125I粒子植入联合GP4周期静脉化疗治疗Ⅲ期NSCLC的临床控制率为71.8%。本研究中，笔者对治疗前后鳞癌的首选特异性肿瘤标志物CYFRA21－1[12]的变化水平进行了观察，联合组治疗后1个月、治疗结束后3个月 CYFRA21－1水平均显著低于灌注组，联合组治疗结束后3个月KPS评分、临床控制率显著高于灌注组，且两组主要毒副反应类型及级别相近，说明125I粒子植入联合支气管动脉灌注并栓塞化疗较单纯灌注化疗，更能有效抑制肿瘤生长、提高近期疗效。另外，125I粒子植入过程中的主要并发症有气胸、咯血及术后胸腔积液（血）等，而未见显著的放射性脊髓损伤、肺炎等并发症，经积极对症处理上述并发症均及时得以缓解，因此125I粒子植入临床安全性要优于常规化疗。刘瑞宝等[13]报道，125I粒子植入联合顺铂＋表柔比星＋长春新碱行动脉灌注化疗治疗不可切除肺癌的临床控制率为71.4%，高于单纯125I粒子植入62.5%的临床有效率。125I粒子植入穿刺过程中可能导致肿瘤细胞的种植转移，且植入放射粒子不可避免出现放射“冷点”等局限性[14]。针对上述问题，本研究在粒子植入后1周内（一般为5～6 d）实施动脉灌注化疗，理论上可有效抑制穿刺针的种植转移，也可一定程度弥补手工植入粒子造成放射“冷点”的缺陷。在手术植入125I粒子过程中，应注意如下事项：TPS是在理想化状态下计算的粒子数及组织间分布，理论穿刺点可能受呼吸运动及肋骨的遮挡，对于出现病灶部位坏死、液化的患者不宜植入放射粒子，以避免反射粒子的游走与移位，在实际操作中植入粒子数往往少于理论数；对中央型肺癌穿刺前要行强化CT检查，严格区分肿瘤与周边血管、气管、心脏的边界，尽可能选择肿瘤的中心层面进针，125I粒子务必确保与心脏、大血管具体保持1.5 cm以上，避免重要器官的放射性损伤。

综上所述，125I粒子植入放疗与GP方案灌注化疗治疗中央型鳞癌作用协同，二者联合较单纯灌注化疗治疗不宜手术的进展期鳞癌患者能进一步抑制肿瘤生长，减轻肿瘤负荷，提高生活质量与近期疗效。

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