玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性

赵 粟，李志敏，王 鲜

(1.贵州医科大学 眼科学教研室，贵州 贵阳 550004;2.贵州医科大学附院 眼科，贵州 贵阳 550004)

年龄相关性黄斑变性(age－related macular degeneration，AMD)是黄斑区结构的衰老性改变，有明显的年龄相关性，是一种威胁老年人视力的疾病［1］。最新调查显示，在我国50 岁以上人群患病率为15.5%［2］。根据眼底表现，AMD 可以分为干性和湿性。湿性AMD(wAMD)以黄斑区玻璃膜疣，或视网膜色素上皮细胞和光感受器改变为特征，晚期主要表现为色素上皮(RPE)及病变区的光感受器萎缩，称为地图状萎缩［3］。wAMD 以脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成为特点，是多数老年患者视力损害的主要原因。临床主要治疗方式有光动力疗法、经瞳孔热疗、抗氧化营养补充剂等，但是治疗效果不理想。雷珠单抗是一种抗新生血管形成新药，能够与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)结合，对血管渗透和新血管的形成具有抑制作用，从而抑制CNV 的形成［4］。本研究对38 例wAMD 的患者玻璃体腔注射雷珠单抗，观察其在治疗wAMD的有效性及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013 年1 月～2014 年12 月就诊并进行治疗的wAMD 患者38 例(共38 只眼)为研究对象，男10 例，女28 例，年龄61 ～89 岁，平均(64.3±7.21)岁，所有患者对本次研究均知情，并自愿参与本次研究(研究获得医院医学伦理委员会同意)。纳入标准:(1)经国际标准视力表测量最佳矫正视力(BCVA)≥0.1、眼压、荧光素眼底血管荧光造影(Fundus fluorescence angiography，FFA)、光学相干断层成像(Optical Coherence Tomography，OCT)等技术确诊为WAMD;(2)年龄＞55岁;(3)了解本身疾病和具体治疗方法，同意手术并签订手术协议书;(4)能够按照医嘱进行后续护理，并按时复查的患者。排除全身患有心脑血管系统疾病、呼吸系统疾病及泌尿系统疾病等其他系统严重疾病的患者，排除患过眼底疾病和有过眼病手术既往史的患者。

1.2 治疗方法 所有患眼玻璃体腔注射雷珠单抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG)0.5 mg/0.05 mL，1 次/月，连续3 月。注射前对患者进行心理辅导，防止患者产生焦虑紧张等不良情绪，手术前3 d 患者自行点妥布霉素眼液(托百士，3 次/d)，手术当天手术室外患眼行结膜囊生理盐水冲洗。注射方法:患者平卧，行眼球表面麻醉(盐酸爱尔卡因眼液2 次)，常规消毒铺巾，开眼器开睑，5%聚维酮碘冲洗结膜囊90 s，林格氏液冲洗结膜囊，以1 mL 注射器抽取0.05 mL(0.5 mg)雷珠单抗，颞下或者鼻下方距角巩缘3.5 ～4.0 mm经睫状体平坦部垂直眼球进针(如需多次注射避免同一象限注射)，将雷珠单抗注射于玻璃体腔内，出针后用棉签轻压进针口片刻，观察眼底视盘有无动脉搏动及患者有无光感。术毕妥布霉素地塞米松眼膏涂眼并包扎，休息0.5 h 后检测眼压;次日清晨复查并给予妥布霉素眼液滴眼3次/d，连续5 d，预防感染。

1.3 观察指标 (1)分别于治疗前，治疗后2 周、1 月及3 月时使用国际标准视力表测定患眼BCVA，采用OCT 对患眼黄斑中心凹厚度(CFT)进行检查并记录。(2)记录患眼眼压升高、炎症、前房积血、视网膜出血、白内障等术后不良反应和并发症及治疗转归。

1.4 统计学方法 使用统计软件SPSS13.0 进行数据分析。数据以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析(One Way ANOVA)，两两比较采用配对设计t 检验，P ＜0.05 为差异有统计意义。

2 结果

2.1 BCVA 及CFT 治疗后2 周、1 月及3 月BCVA 均高于治疗前，并随着时间的增加，有好转趋势，治疗后2 周、1 月及3 月与治疗前比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。治疗后2 周、1 月及3 月CFT 呈下降趋势，与治疗前比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1、图1。

表1 wAMD 患者治疗前后BCVA 和CFT 比较(n=38)Tab.1 Comparison of BCVA and CFT of AMD patients before and after treatment(n=38)

2.2 不良反应和并发症 注射雷珠单抗后，5 例患眼出现眼内异物感，未经处理休息后自行好转;有1 例患者出现术后30 min 发生一过性眼压升高，为25.7 mmHg，休息30 min 后眼压降至正常(16.9 mmHg)，以后复查眼压均正常;还有4 例患者发生球结膜下出血，充分休息后症状消失。不良反应的发生率为26.3%，无眼内炎、视网膜脱离、白内障等严重并发症发生。

图1 wAMD 治疗前后患者的眼底图及OCTFig.1 Fundus images and OCT of wAMD patients before and after treatment

3 讨论

AMD 是一种严重影响患者日常生活质量的退行性病变，治疗不及时可能会给患者带来不可逆的视力损伤，全球范围内的AMD 患病人数已达5 千万，足以引起医学界的重视［5］。AMD 的发病机制目前尚未定论，但是可以确定年龄是其影响因素之一。另外，个体因素、抗氧化剂的摄入、吸烟、光暴露、眼部及全身性疾病、种族、家族遗传基因等也与AMD 的发生有关［6］。近年的研究发现，AMD 与CNV 的形成有密切的关系，尤其是wAMD 具有活跃的CNV，这些血管比较容易发生出血和渗漏现象，使患者的中心视力下降，随着病情的发展，损坏的CNV 形成瘢痕，进一步破坏视网膜和正常的脉络膜组织［7］。研究显示，VEGF 对CNV 的形成有着较强的促进作用，属于诱生CNV 的重要因素，同时对于患者眼内CNV 的活动也有着促进作用［4］。VEGF 生物学特性主要表现在增加血管通透性和促进血管内皮细胞增殖2 个方面，其过度释放在众多视网膜血管疾病中都扮演着重要角色。雷珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，于2006 年6 月被美国FDA 批准用于治疗wAMD。2011 年12 月在我国用于治疗wAMD，这是在我国第1 个用于眼科抗VEGF 的类生物制剂，也是较为常见的已用于眼科的VEGF 抑制剂。雷珠单抗能够与VEGF110等多种VEGF－A 的结合，阻止了其与血管内皮细胞表面的结合，内源性的VEGF 失去生物活性，内皮细胞的有丝分裂过程受到抑制，从而减少了CNV 的形成，达到治疗wAMD 的目的［8］。

本次研究的结果表明，注射雷珠单抗后，患者的视力会在2 周后有很大程度的提高，之后的视力也基本稳定。另外，通过对黄斑中心凹的检测，在注射雷珠单抗2 周后的黄斑中心凹厚度明显下降，之后的3 个月，基本处于稳定。说明玻璃体腔注射雷珠单抗的起效较快，能够在较短的时间内使患者的病情得到明显的改善。雷珠单抗的不良反应仅表现在眼部，经过常规处理后(或无需处理)全部患者不良反应恢复都较好，没有由于不良反应造成不良后果，因此雷珠单抗是安全的。玻璃体腔注射雷珠单抗常见的并发症有视觉障碍、眼胀、黑影飘动、眼部刺激、眼部干涩等，少数患者还可能出现贫血、焦虑、头痛等全身其他部位的不良反应，临床上一般只需进行简单的对症处理便可消除不良反应的危害［9］。眼内炎是玻璃体腔注射的主要不良反应之一，患者常常术眼会出现明显的红肿、胀痛以及异物感，视力比原来有所下降，中重度的眼内炎要要引起足够的重视，必要时应立即在玻璃体腔内注射万古霉素进行消炎处置，并取玻璃体的标本进行病原菌的检测，还应每天采用地塞米松和复方托吡卡胺眼液滴眼，重度患者需要给予头孢他啶和万古霉素进行输液治疗及玻璃体切除术，严重时还有摘除眼球可能［10］。

综上所述，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗wAMD起效快疗效明显，能够较好的对病情进行有效的控制，患者的视力均有不同程度的明显提高，并且安全、副作用小，在临床值得推广，但由于该项治疗方法推行时间短，还缺少长期、大样本量、多中心随机对照研究，所以在治疗适应证选择和长期治疗的有效性和安全性等方面尚需要进一步观察、研究。

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［2］Zeng QH.Ophthalmology of traditional Chinese Medicine(in Chinese)［M］.Beijing:Chinese press of traditional Chinese Medicine，2005:1961.

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［4］Heier JS，Campochiaro PA，Yau L，et al.Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions:long－term follow－up in the HORIZON trial［J］.Ophthalmology，2012(4):802－809.

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［7］陈有信，张古沐阳.提高对年龄相关性黄斑变性危险因素的认识［J］.中华实验眼科杂志，2012(30):193－198.

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［10］Schmidt－Erfurth U，Eldem B，Guymer R，et al.Efficacy and safety of monthly versus quarterly Lucnetis treatment in neovascular age－related macular degeneration:the EXCITE study［J］.Ophthalmology，2013(5):831－839.