乳腺癌新辅助化疗疗效与雌、孕激素受体表达的变化

包 刚

(贵州医科大学附院 乳腺外科，贵州 贵阳 550004)

乳腺癌已成为我国女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健康［1］。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，其发生发展与激素受体的表达密切相关。雌激素受体(Estrogen receptor，ER)和孕激素受体(Progesterone receptor，PR)的表达对乳腺癌内分泌治疗的疗效预测和预后判断有重要意义［1］。目前新辅助化疗在乳腺癌的综合治疗中具有重要作用，新辅助化疗具有降低肿瘤分期，提高可手术率和保乳手术率等优点，但新辅助化疗对乳腺癌ER 和PR 表达的影响仍有待深入研究［2］。本研究通过检测新辅助化疗前后ER 和PR 表达情况，初步探讨新辅助化疗对乳腺癌ER、PR 表达的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

2011 年1 月～2013 年12 月在乳腺外科行新辅助化疗且资料完整乳腺癌初治女性患者123例，临床分期为ⅡA ～ⅢC(AJCC 临床病理分期，第七版)，年龄35 ～70 岁，中位年龄54 岁。浸润性导管癌78 例，浸润性小叶癌35 例，其他类型10 例。

1.2 方法

新辅助化疗方案及手术治疗EC 方案:表阿霉素100 mg/m2，静脉推注，第1 天;环膦酰胺600 mg/m2，静脉滴注，1 d 为化疗一周期，间隔21 d行下一周期治疗。所有患者均在新辅助化疗4周期结束后第14 天行新辅助化疗疗效评价，同时行乳腺癌改良根治术或保留乳房的乳腺癌根治术。

1.3 观察指标

(1)疗效评价:采用实体瘤疗效评价标准［3］:所有目标病灶消失定义为完全缓解(CR)，目标病灶最大直径与最大垂直径的乘积缩小在50%以上为部分缓解(PR)，目标病灶最大直径与最大垂直径的乘积增加在25%以上或出现新病灶为疾病进展(PD)，病灶长径之和缩小但未达PR 或增加但未达PD 为病稳定(SD)，原发肿瘤部位及区域淋巴结未见癌细胞残留或仅存原位癌成分为病理完全缓解(pCR);(2)乳腺癌ER 和PR 表达:所有患者在行新辅助化疗前均行定向真空辅助空芯针穿刺获取足量病灶组织，新辅助化疗4周期后行手术治疗时取肿瘤组织，新辅助化疗前后所取组织均行常规病理诊断及免疫组织化学检测ER、PR 表达;新辅助化疗前用定向真空辅助空芯针取癌灶组织活检，患者取平卧位，根据病变部位，选取穿刺点，常规消毒，2%利多卡因局部浸润麻醉，选择规格11G 空芯针，在穿刺点处取一约0.5 cm 长切口，穿刺操作者一手固定穿刺点皮肤，一手将空芯针刺入肿块内，B 超介导证实穿刺针位于肿块内，启动旋切装置完成组织切割，获取长条形标本5 ～6 条，新辅助化疗四周期后手术治疗时取肿瘤组织;ER 和PR 检测方法及结果判定，采用免疫组化Powervision 两步法检测，ER、PR 抗体为美国Zymed 公司产品。以细胞核呈清晰棕色着色为阳性，根据美国临床肿瘤协会(ASCO)判断标准［4］，进行结果判读，并根据阳性细胞数分为4 级:阳性细胞数＜1%为(－)，1%～25%为(+)，26% ～50%为(+ +)，＞50%为(+++)。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计数资料采用例数或率(%)表示，组间比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征与新辅助化疗疗效

123 例乳腺癌患者中，新辅助化疗四周期疗效评价是临床有效(CR+PR)患者105 例(85.4%)，其中，CR 35 例(28.5%)，PR 70 例(56.9%)，SD 18 例(14.6%)，术后证实病理完全缓解5 例(4.1%)。临床病理特征中的年龄、淋巴结状态、临床分期与新辅助化疗疗效无明显关系(P ＞0.05)，而肿瘤大小、ER 及PR 状态与新辅助化疗疗效有一定关系(P ＜0.05)，肿瘤越大、ER 及PR阴性患者、新辅助化疗疗效较好。见表1。

表1 初治新辅助化疗乳腺癌患者临床病理特征及治疗效果Tab.1 Clinical pathological features and curative effect of neoadjuvant chemotherapy of breast cancer patients

2.2 ER 和PR 表达

新辅助化疗后获得病理完全缓解5 例，无法行免疫组化检查，故118 例参与评价。结果显示ER 新辅助化疗前阳性表达率低于化疗后，差异有统计学意义(P ＜0.05)，其中术后47 例ER 表达增强，23 例ER 表达减弱，术后由阴性变为阳性18 例，由阳性变为阴性5 例。PR 新辅助化疗前阳性表达率59.3%(70/118)与化疗后阳性表达率60.2%(71/118)比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，其中术后15 例表达增强，8 例表达减弱，术后由阴性变为阳性28 例，由阳性变为阴性15 例。见表2。

2.3 新辅助化疗前后ER 和PR 表达与临床病理特征的关系

ER 和PR 阳性表达在＜50 岁组、肿瘤大小、淋巴结状态及临床分期组间比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，仅ER 阳性表达在≥50 岁组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表2 乳腺癌患者新辅助化疗前后ER 及PR 表达Tab.2 The expression of ER and PR in breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy

表3 新辅助化疗前后ER 和PR 变化与病理特征的关系Tab.3 The relationship between the changes of ER，PR expression before and after neoadjuvant chemotherapy and clinical pathological features

3 讨论

乳腺癌是一种全身性异质性疾病，是激素依赖性肿瘤，乳腺癌的生长依赖雌激素和(或)孕激素，并受其调控;早期即可发生远处微转移，因此，乳腺癌多采用局部治疗与全身治疗相结合的综合治疗模式［5］。新辅助化疗是指对非转移性的乳腺恶性肿瘤，在局部治疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性治疗。现已越来越广泛应用于乳腺癌患者。新辅助化疗有利于消除全身微小转移灶，缩小肿瘤，降低分期，提高保乳手术的机会，还使部分不能手术的病人转变为可手术。乳腺癌雌、孕激素受体是乳腺癌预后因子，同时可以对内分泌治疗进行预测。因此了解乳腺癌组织中ER、PR 的表达极为重要［2］。

本研究结果表明，ER 及PR 状态与新辅助化疗疗效具有相关性(P ＜0.05)，ER 及PR 阴性患者，新辅助化疗疗效较好，与文献报道一致［6－9］。但本研究病理学完全缓解率较低，可能与本研究病例数相对较少，本研究新辅助化疗方案主要为蒽环类，没有加入其他化疗药物或内分泌药物或靶向药物及本研究的化疗方案周期为4 个周期有关。本研究结果还发现，部分ER 阳性患者在新辅助化疗后表现为表达增强，部分由阴性变为阳性;在PR中也有此类表现;可能是新辅助化疗药物的疗效的影响，研究发现含有紫杉醇的化疗方案可能逆转激素受体表达，从而获得更多激素受体阳性病例;也可能是标本取样不同所致，与新辅助化疗无关［2，6－10］。提示在新辅助化疗后部分患者激素受体表达发生变化，其对内分泌治疗的指导应空芯针穿刺活检标本为准还是以术后标本为准，尚无定论，需待进一步的研究。鉴于ER、PR 对于内分泌治疗疗效预测和乳腺癌患者预后判断有重要意义，建议新辅助化疗后重新检测ER、PR 的表达。

总之，ER 和PR 状态与新辅助化疗疗效可能有相关性，且可受新辅助化疗影响而发生变化;因为部分病人在新辅助化疗后，获得病理完全缓解，术后无法对病灶进行定性和各项免疫组化指标的测定，提示在新辅助化疗前一定要获得组织学上的病理诊断，同时测定各项免疫组化指标，利于指导术后的进一步的综合治疗和判断患者的预后。新辅助化疗影响ER 和PR 表达的内在机制尚需深入研究。

［1］Fan L，Strasser－Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China［J］.Lancet Oncol，2014(7):279－289.

［2］刘海鸥，张喜平.乳腺癌新辅助化疗的研究进展［J］.医学综述，2014(4):653－656.

［3］Buchholz TA，Hunt KK，Whitman GJ，et al.Neoadjuvant chemotherapy for breast carcinoma:multidisciplinary considerations of benefits and risks［J］.Cancer，2003(6):1150－1160.

［4］Hammond ME，Hayes DF，Dowsett M，et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer［J］.J Clin Oncol，2010(16):2784－2795.

［5］Kravchenko J，Akushevich I，Seewaldt VL，et al.Breast cancer as heterogeneous disease:contributing factors and carcinogenesis mechanisms［J］.Breast Cancer Res Treat，2011(2):483－493.

［6］王永南，王颀，张安泰，等.ER、PR、HER2 和Ki－67 在乳腺癌新辅助化疗前后表达变化的临床意义［J］.岭南现代临床外科，2013(4):308－312.

［7］孙冰，宋三泰，江泽飞，等.乳腺癌新辅助化疗病例完全缓解的影响因素分析［J］.中华肿瘤杂志，2013(1):38－42.

［8］张乃千，陶维阳，史蓬亮，等.新辅助化疗对乳腺癌分子表型的影响［J］.实用肿瘤学杂志，2013(2):160－164.

［9］乔江华，焦得闯，卢振铎，等.影响局部晚期乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解因素的10 年回顾性分析［J］.中华医学杂志，2014(18):1401－1404.

［10］史蓬亮，张乃千，张国强.乳腺癌雌激素受体、孕激素受体和C－erbB－2 在不同新辅助化疗前后的变化［J］.国际肿瘤学杂志，2013(2):117－119.