中药新药活心软胶囊制备工艺研究

许良葵，李宗伟，吴泽鹏

(广东食品药品职业学院，广东 广州 510520)



中药新药活心软胶囊制备工艺研究

许良葵，李宗伟，吴泽鹏

(广东食品药品职业学院，广东 广州 510520)

目的：优化中药新药活心软胶囊的处方、胶液配比及制备工艺。方法：采用单因素平行试验对软胶囊的辅料(稀释剂、润湿剂、助悬剂)进行筛选，通过正交试验对囊壳胶液的配比进行优化。结果：胶囊剂内容物的最佳处方为浸膏粉：大豆油∶蜂蜡∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04；囊壳胶液的配比为明胶∶甘油∶水=2∶1∶2。结论：采用优选辅料和工艺制备的活心软胶囊质量稳定，符合胶囊剂的要求，适用于工业化生产。

中药新药；活心软胶囊；制备工艺

活心软胶囊的处方出自《华佗神方》，是由葛根、桂心、独活、防风、当归等中药加工制成的复方制剂，具有活血化瘀、舒筋通络之功效，适用于中风后半身不遂、肢体麻木等后遗症的防治[1]。软胶囊是近年来国内外迅速发展的一种剂型，具有生物利用度高、密封性好、外形美观等优点[2]。本研究采用单因素平行试验对软胶囊的辅料(稀释剂、润湿剂、助悬剂)进行筛选，采用正交试验对囊壳胶液的配比进行优化，确定可供工业化生产的活心软胶囊制备工艺，现报道如下。

1 仪器与试药

微型粉碎机(上海天祥健台制药机械有限公司)；胶体磨(顶天轻工机械有限公司)；软胶囊机( 上海天祥健台制药机械有限公司)；片剂崩解仪(上海黄海药检仪器有限公司)。

活心软胶囊干浸膏(自制)；大豆油( 药用级，西安悦来医药科技有限公司 )；石蜡油( 药用级，辽宁泉瑞试剂有限公司)；聚乙二醇(天津市风船化学试剂科技有限公司)；蜂蜡(广州创博化工有限公司)；大豆磷脂(北京美亚斯磷脂有限公司)；明胶(山东吉瑞特明胶有限公司)。

2 方法与结果

2.1 原料制备

2.1.1 挥发油制备 按处方量称取独活、桂心、防风、当归、芍药、半夏6味药材，采用水蒸气蒸馏法，加 10倍量水，不浸泡，蒸馏提取7h，分取油层，收集挥发油，密封，置于4℃冰箱保存。

2.1.2 干膏粉制备 ①煎煮法提取：按处方比例称取生葛根、甘草、附子3味药材，与提取过挥发油的5种药材药渣混合，加10倍量水，煎煮1.0h，提取3次，收集提取液；②醇沉纯化：经粗滤后，水提液密度为1.10～1.15g/mL，加乙醇使其含醇量为70%，醇沉12h，高速离心，分离上清液，得提取物纯化液；③反渗透膜浓缩：纯化液经微滤、超滤后，再经反渗透膜浓缩，压力控制在0.4MPa以下，得提取物流浸膏；④真空冷冻干燥：流浸膏置于干燥容器内，于0℃冷冻过夜，启动真空冷冻干燥机，待仪器达到平衡后，冷冻干燥机中干燥30h，收集干膏，粉碎，过100目筛，得干膏粉，密封，置于干燥器中室温保存。

2.2 内容物处方组成研究

2.2.1 稀释剂 参考软胶囊生产常用辅料[3-4]，选择石蜡油、大豆油、PEG400三种稀释剂进行考察。稀释剂处方组成及考察结果见表1。结果表明，选用石蜡油制成的内容物不均匀，容易分层，分层后的再分散性差，稳定性差；PEG400、大豆油作为基质制成的内容物分散性、流动性均比较理想，由于大豆油价格便宜，在干燥时稳定性较好，因此选用大豆油为稀释剂。

表1 稀释剂种类考察

注：“—”表示差，“+”表示好，“+ + ”表示很好，表2、表3同。

2.2.2 助悬剂、润湿剂 大豆磷脂是一种常用的乳化剂和湿润剂，蜂蜡为优良的助悬剂。在软胶囊的制备过程中，两者配合使用较单独使用效果好。本实验以大豆磷脂为湿润剂、蜂蜡为助悬剂，考察内容物的流动性、切断性，通过沉降容积比测定来衡量其混悬性。结果表明，大豆磷脂用量为2% ，蜂蜡用量为4%时，内容物的流动性及稳定性最佳。见表2。

表2 不同湿润剂与助悬剂用量下混合液的性质检测

2.2.3 内容物处方组成 综合以上结果，浸膏粉(加挥发油)中大豆油∶蜂蜡∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04时，药液黏稠度适中，流动性好，长时间放置不分层，药物分布均匀，稳定性好。结合服药方案，最后确定活心软胶囊(1 000 粒) 的处方组成为浸膏粉(含挥发油)330g、大豆油 330g、蜂蜡26g、大豆磷脂14g，规格为0.7g/粒。

2.3 囊材配方设计与筛选

2.3.1 因素水平范围确定[3-4]囊材的选用和配比直接关系到胶囊的成型性与美观性，其主要包含胶料、增塑剂、水、附加剂四类物质。本文拟采用明胶、甘油、水作为囊材并采用L9(34)正交试验对三者的配比进行优化。

明胶与甘油的比例从4∶1～1∶2 范围均可形成胶皮，但大于3∶1 时胶液黏度大，流动性差，胶皮硬度过大；在3∶1～1∶1 之间时胶皮硬度比较合适；当甘油与明胶的比例>2时，胶液比较稀薄，其胶皮弹性较差，容易破裂；当甘油与明胶的比例<1时，明胶浸泡膨胀效果差，因此1∶2～2∶1的比例较合适。熔胶温度选择70℃、75℃、80℃。

2.3.2 嚢材配比关系确定 采用L9(34)正交试验方法，选择水与明胶比例、明胶与甘油比例、熔胶温度作为影响因素，设计三水平，以软胶囊的崩解时间为指标进行考察。称取明胶适量，采用80%水浸泡膨胀，余下的水和甘油加热至熔胶温度，混匀，向其中加入膨胀的明胶，搅拌成均匀的混合液，60℃下静置，滤过。囊材制成胶囊，测定崩解时间，进行综合评分，评分标准：11～20min 为81～100分，21～30min 为71～80分，30～40min为61～70分，41～50min 为51～60分，51～60min为41～50分，>60min为11～40分，结果见表3、表4、表5。

表3 因素水平

表4 L9(34)正交设计及结果

由直观分析可以看出，三个因素对工艺影响的主次关系为A >B >C。由方差分析结果可以看出，因素A、 B有显著性差异(P<0.05)，因素C无显著性差异(P>0.05)，结合直观分析和生产实际确定最佳方案为A2B3C1 ，即囊材的配比为明胶∶甘油∶水=2∶1∶2 ，熔胶温度定为70℃。

表5 方差分析

2.3.3 软胶囊冷却时间和干燥条件考察 由于囊壳含水量较大，不能直接干燥，为保证胶囊质量，必须待冷却定型后再进行干燥。实验结果表明，室温下在转笼中冷却6h，胶囊定型较好。选择适宜的干燥条件对保证软胶囊的质量具有重要意义。本实验采用转笼干燥法，在30℃下，分别干燥8、10、12、14h后取样，考察成品的外观，结果表明干燥12h时胶囊外表美观，硬度适宜，崩解时间符合要求。

2.4 软胶囊制备

本实验采用压制法制备软胶囊，分散介质选择大豆油，以蜂蜡为助悬剂，大豆磷脂为湿润剂。将助悬剂、润湿剂熔融于大豆油后，加入干膏粉及挥发油，充分研磨制成黏稠度适中、流动性较好的药液，按照明胶∶甘油∶水=2∶1∶2的比例制备囊材，熔胶温度选择70℃，室温下压制成软胶囊，制得的软胶囊于转笼内冷却6h，在30℃下，干燥12h即得。

2.5 崩解时限检查

按照以上优化工艺制备3批软胶囊，根据《中国药典》附录ⅫA 崩解时限检查法测定崩解时限。结果表明3 批样品的平均崩解时限为19min，均符合《中国药典》相关规定。

3 讨论

“华佗治中风半身不遂神方”的药效已经过上千年临床实践的验证，但由于其仅局限于传统汤剂剂型，服用量大，储存及携带不方便，患者用药依从性差，不适应现代用药需求。考虑到处方中独活、桂心、防风、当归、芍药、姜半夏六味药材均含有一定量的挥发油，故将其制备成软胶囊，从而提高其生物利用度，遮蔽药物气味，防止挥发油挥发，提高患者用药依从性。

在软胶囊制备过程中，以蜂蜡为助悬剂时必须注意其加入方法。如果将蜂蜡与浸膏粉直接混合，浸膏粉会较快产生沉积，起不到助悬作用；如果将所有物料混合后一起加热，放冷后，混合物趋向固态，基本没有流动性。只有将蜂蜡与稀释剂熔融、冷却后，才能发挥良好的助悬作用，并保证良好的流动性[5-6]。

本实验采用压制法制备活心软胶囊，内容物制备主要以沉降体积比、均匀性和再分散性为考察指标，以制成稳定性好、分散均匀、具有良好流动性的软胶囊内容物。以崩解时间为考察指标，采用正交试验法对囊材配比进行了优化，确定了最佳制备工艺。采用优选辅料和工艺制备的活心软胶囊质量稳定，符合胶囊剂的要求，适用于工业化生产。

[1] 李扬缜,黄桂兴.华佗中风方治疗中风后遗症54例[C].国际传统医药大会论文摘要汇编, 2000:166.

[2] 梁慧慧,萧伟,徐连明,等.银翘解毒软胶囊制备工艺研究[J].中草药,2013,44(8):965-969.

[3] 李瑾,李盼,王露.中药软胶囊渗漏与胶皮处方筛选研究进展[J].陕西中医学院学报,2014, 37(5):93-95.

[4] 刘宝书,王如伟.中药软胶囊的辅料与制备工艺研究进展[J].医药导报,2010, 29(6):764-767.

[5] 尤依静,赵美玉.浅析软胶囊生产工艺[J].中国中医药咨讯,2011,3(4):60.

[6] 高春环.浅析药用软胶囊的生产工艺技术应用[J].中国信息化,2013(2):45-47.

(责任编辑：尹晨茹)

Preparation Technology of Zhongfenghuoxin Soft Capsule

Xu Liangkui,Li Zongwei,Wu Zepeng

(Guangdong Food and Drug Vocational College, Guangzhou 510520, China)

Objective:To optimize the content prescription, glue ratio parameters and preparation technology of huoxin soft capsule.Methods:Single factor parallel experiments were designed to select proportion of the contents (diluent, wetting agent, suspending agent). Orthogonal test was applied to screen the best composition of soft capsule gel.Results:The optimal weight ratio of the contents was as follows: extracts powder∶soybean oil∶beeswax∶Soy lecithin=1∶1∶0.08∶0.04. The best proportion of capsule gel was : gelatin∶glycerol∶water=2∶1∶2.Conclusion:The Preparation technology for huoxin Soft Capsule is rational and the quality is controllable. It is suitable for industrial production.

New Drug of TCM; Soft Capsule; Preparation Technology

2015-03-13

广东省中医药局科研课题(20132211)

许良葵，广东食品药品职业学院讲师，研究方向为中药制剂与剂型改革。

R283

A

1673-2197(2015)14-0016-03

10.11954/ytctyy.201514007