藿香正气双相胶囊中微型软胶囊成型工艺研究

★ 张小红 钱星文 罗晓健 (1.广东省食品药品职业技术学校 广州51066;.东方药林药业有限公司 广州51066;.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心 南昌0006))

中药挥发油由于自身性质的不稳定性，故以提取挥发油入药的制剂往往存在不稳定性;而将挥发性成分包裹后制成软胶囊，由于受外界环境影响小，而能保证其性质稳定性。与其他剂型相比，软胶囊剂具有较好的物理稳定性和较高的生物利用度，同时密封性好，含量准确等优点。故本实验将藿香正气处方中的挥发油制成软胶囊。由于本品为软胶囊和微丸填充于同一硬胶囊中而制成的双相胶囊，故软胶囊的体积要求比较小，而传统的压制法所制得软胶囊相对偏大，故本研究选用滴制法进行制备。

1 实验材料

1.1 试药与试剂 羟丙基甲基纤维素(药用级，河南博爱新开源制药有限公司);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-k30，药用级，河南博爱新开源制药有限公司);甘油(药用级，广东汕头市西陇化工厂);明胶(药用级，天津市天达净化材料精细化工厂);微晶纤维素(药用级，山东聊城阿华制药有限公司);乙腈(色谱纯)，甲醇(色谱纯)，CH3COOK、硫酸、K2CO3、NaBr、NaCl、KCl均为分析纯。

1.2 仪器 RE系列旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);Sartorius MA45水分测定仪(北京赛多利斯仪器系统有限公司);OPD-8型喷雾干燥机(上海大川原干燥设备有限公司);RDW-P型全自动无缝软滴丸机(北京东方慧神科技有限公司);HLY-10型快速搅拌制粒机(上海天祥健台制药机械有限公司);FL-5型沸腾制粒机(上海华发制药机械成套发展公司);BZJ-360M型包衣造粒机(北京长征天民高科技有限公司);超声波清洗器(上海必能信超声有限公司);DZF-1B型真空干燥箱(上海跃进医疗仪器厂);OLYMPUS CX31型显微镜(日本OLYMPUS);SX-40扫描电子显微镜(HITACHI);METTLERAE 2400电子天平(瑞士);Agilent 1100高效液相色谱仪(美国)。

2 方法与结果

2.1 影响软胶囊崩解的因素考察 从文献查询［1-2］了解到，软胶囊放置一段时间以后会出现崩解时间延缓等问题。所以针对软胶囊崩解问题从胶皮的处方、胶皮的含水量以及温度进行考察，研究三者对软胶囊崩解的影响。

2.1.1 胶皮处方考察 通过文献查询［3］，甘油的量是决定胶囊质量好坏的关键。现确定明胶:水的比例，改变甘油的比例，胶皮处方组成见表1。

试验方法:将配置好的处方，用大豆油作为内容物制成软胶囊，在室温下放置20天，进行崩解试验，试验结果见图1。结果可知，处方4的崩解时间最短，所以在胶皮的处方组成为明胶:甘油∶水=1∶0.8∶2。

表1 明胶、甘油、水三者比例关系

图1 处方因素对软胶囊崩解的影响考察

图2 温度对软胶囊崩解考察

图3 胶皮含水量对软胶囊崩解的影响

2.1.2 温度对软胶囊崩解的影响 取处方4所得软胶囊在相对湿度50%，温度25℃、30℃、37℃、40℃、43℃、50℃、60℃的条件下分别放置10天，进行崩解试验，试验结果见图2。结果可知，温度在37℃以下时，温度对软胶囊的崩解没有多大影响，温度在37℃～40℃之间，软胶囊的崩解明显的减慢。究其原因可能是由于在37℃～40℃之间存在一个临界温度点，使得明胶中原本存在的三层螺旋结构中的胶原胶束发生变化，即明胶链上的羧基和相邻链上的氨基发生缩合反应，引起明胶的自身交联，其结构发生改变，从而使软胶囊变得难以溶解［4］。

2.1.3 软胶囊胶皮含水量对胶囊崩解的影响。按处方4，制备软胶囊，在温度25℃下进行干燥，在不同的时间取样，进行崩解试验，同时测定胶皮中含水量，试验结果见图3。

从图3中可知，当明胶含水量为18.5%左右时，软胶囊崩解最慢，当水分在11.9%～18.5%之间时，水分含量与软胶囊的崩解时间接近于正比，在水分小于9.1%时水分含量对软胶囊的崩解影响不大。当水分超过18.5%时，水分含量与软胶囊崩解时间接近于反比。这可能与软胶囊膜含水量与囊膜的氧穿透能力成正比，氧穿透能力的增加导致明胶的老化［5］。所以在进行软胶囊的干燥时，要使胶皮的含水量在9.1%以下。

2.2 软胶囊中大豆油加入量的确定 根据RDWP型全自动无缝软滴丸机的功能，最小制得软胶囊内容物体积为25μL。中试十个处方提取的挥发油的量约为11.5mL，需要制成10 000粒软胶囊，需加入大豆油238.5mL，即挥发油:大豆油=1∶27.3(体积比)。

2.3 RDW-P型全自动无缝软滴丸机工艺参数的确定 运用RDW-P型全自动无缝软滴丸机进行软胶囊的成型时，软胶囊装量是由药液泵变频调速频率决定的，软胶囊成型后是否圆整主要由冷却液的温度所决定的，其他参数如上胶桶温控制在75℃，药液温度一般是常温，所以不给于加热，本试验就软胶囊成型的主要因素进行考察。

2.3.1 药液泵变频调速频率的确定 软胶囊的装量是由药液泵变频调速器的频率所控制的，通过调节频率的大小，可以制备不同装量的软胶囊，冷却液的温度为11℃，上胶桶温为75℃，药液常温，试验结果见表2。结果显示当药液泵变频调速频率为9HZ时，所得到的软胶囊装量为23.0mg(油的密度为0.92g/mL)，软胶囊的内容物体积为25μL。

表2 药液泵变频调速频率与软胶囊装量的关系

表3 冷却液温度对软胶囊成型性的影响

2.3.2 冷却液温度的考察 冷却液的温度是软胶囊圆整度好坏的关键，本实验选择液体石蜡作为冷却液，通过观察不同温度下软胶囊成型性的好坏，确定冷却液的温度，将药液泵变频调速频率设定为9HZ，上胶桶温为75℃，药液常温，试验结果见表3。结果显示当冷去液的温度在13℃时，所制备的软胶囊容易变形，温度在11℃和8℃时，所制得的软胶囊圆整，考虑到冷却液的温度越低所耗能源越多，所以将冷却液的温度定为11℃。

2.3.3 软胶囊清洗条件 在进行软胶囊的清洗是用的是乙醇进行清洗，目的是洗去软胶囊表面的液体石蜡，同时使软胶囊保持一定的硬度，有利于软胶囊的干燥和保持软胶囊的形态。本试验用不同浓度的乙醇进行清洗，以软胶囊表面特征为指标，试验结果见表4。结果显示用不同浓度的乙醇对软胶囊进行清洗时，软胶囊会发生不同的变化，从试验结果可知用95%的乙醇效果最好。

表4 不同浓度的乙醇清洗对软胶囊的影响

表5 软胶囊干燥时间与胶皮含水量的关系

2.3.4 软胶囊干燥时间考察 从温度和胶皮含水量对软胶囊崩解的影响可知，温度影响软胶囊的崩解时间，结合软胶囊机对操作环境的要求，干燥温度定为20℃，相对湿度定为40%;以含水量为指标，在不同的干燥时间取样，测定胶皮中的水分含量，以此来推断软胶囊的干燥时间，试验结果见表5。结果显示在温度为20℃，相对湿度定为40%时，干燥16小时后，软胶囊的水分为7.1%，满足软胶囊对水分的要求，所以软胶囊的干燥条件定为20℃、相对湿度为40%干燥16小时。

2.4 软胶囊的成型工艺 在挥发油中加入27.3倍的大豆油，采用RDW-P型全自动无缝软滴丸机在20℃、相对湿度为40%环境下，冷却液的温度控制为11℃，桶温为75℃，药液常温，药液泵变频调速频率设定为9HZ，将挥发油滴制成软胶囊;用95%的乙醇进行清洗，干燥16小时，取出，备用。

3 讨论

微丸具有生物利用度高，局部刺激小;吸收一般不受胃排空的影响;可以较好的药物稳定性，掩盖不良味道;具有良好的流动性，不易破碎等众多有点，所以将处方中提取的固型物制成微丸，利于装胶囊。

因中药提取浸膏具有很强的吸湿性，会对制剂的成型带来很大的麻烦。在进行微丸的成型时，包衣造粒机的微丸成型部位与外界环境是相通的，所以外界环境直接影响微丸的成型。本课题经过考察真空干燥粉与喷雾干燥粉对微丸的成型的影响，选择吸湿性较差的真空干燥粉，然后通过考察真空干燥粉的临界相对湿度，以此依据来控制环境的稳定和湿度。

［1］黄敏，等。软胶囊剂稳定性研究进展［J］.中国医药工业杂志2000，31(3):137-140.

［2］彭智聪，等.软胶囊剂有待解决问题的探讨［J］.湖北中医杂志，2004，26(4):49-50.

［3］唐星，等.明胶软胶囊囊壳处方因素对囊壳溶解性能的影响［J］.中国药学杂志，1999，34(1):28-30.

［4］Hakata T，sata H，Watanabe Y，etal.Effect of storage temperature on The physicochemical prorerties of soft gelatin capsules［J］.Chempharm Bull，1994，42(7):1 494-1 500.

［5］Hom FS.Factor saffecting capsules shell dissolution rate［J］.JParm.Sci，1973，62(6):1 001.