埃罗替尼盐酸盐的全合成

吴海龙，朱思兰，蔡晓阳，陈 程，朱 晶，史海健

(南京工业大学化学化工学院，江苏南京 210009)

埃罗替尼(7)是以表皮生长因子受体为作用靶点的抗癌药物［1－3］，在临床实践和研究中具有广泛应用［4－6］。

7的结构主要由喹唑啉母体骨架、芳胺取代基和侧链烷氧基三部分组成，为了便于保存通常也将其制备成埃罗替尼盐酸盐(7·HCl)。根据不同的策略，7的合成方法主要有芳胺亲核取代法［7－10］和汇聚法［11－12］。

通过对7·HCl的逆合成分析，本文设计了一条新的合成7·HCl的路线。即以3，4-二羟基苯甲酸(1)为起始原料，首先用2-氯乙基甲基醚将侧链醚化得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(2);2中的羧基先与氯化亚砜反应，再与浓氨水作用转化为酰胺基得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(3);3在五氧化二磷的作用下脱水得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(4);4用硝酸硝化引入硝基得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(5);5中的硝基用连二亚硫酸钠还原为氨基则得到汇聚成环反应底物2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(6);6先与DMF-DMA作用，再与3-乙炔基苯胺反应一步完成喹唑啉骨架的构建和芳胺取代基的引入得7;7与HCl成盐合成了目标化合物7·HCl(Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR和MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker MD 300 MHz和500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet AVATAR-360型红外光谱仪(KBr压片);VG-ZAB-MS型质谱仪(70 eV)。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

在三口烧瓶中加入 1 10.0 g(65 mmol)，K2CO335.9 g(0.26 mol)，四丁基溴化铵(TBAB)0.72 g(2.23 mmol)及 DMF 120 mL，搅拌下于100℃反应1 h。降温至50℃，滴加2-氯乙基甲基醚23.6 mL(0.26 mol)，滴毕，于 95 ℃ 反应 12 h(TLC监测)。冷却至室温，过滤，滤饼用DMF洗涤，合并滤液与洗液，减压蒸除溶剂得棕褐色油状物。用混合溶剂［KOH(10.9 g)+MeOH(105 mL)+H2O(35 mL)］溶解，于室温反应过夜。减压蒸除甲醇，于0℃用2 mol·L－1盐酸调至pH 3。析出固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，于室温真空干燥得白色固体 2 12.36 g，收率 70%;1H NMR δ:3.46(s，6H)，3.79 ～3.81(m，4H)，4.20 ～ 4.24(m，4H)，6.93 ～6.94(d，J=5.0 Hz，1H)，7.63 ～ 7.65(d，J=10.0 Hz，1H)，7.72 ～7.73(d，J=5.0 Hz，1H);IR ν:2 975，2 919，2 813，1 665，1 598，1 447，1 277，1 233，870，762 cm－1。

(2)3的合成

在三口烧瓶中加入2 12.36 g(46 mmol)，甲苯120 mL和 DMF 0.75 mL，搅拌下加入 SOCl233.4 mL(0.46 mol)，回流反应 10 h。降至室温，滴入冰冷浓氨水中，立刻有白色固体形成。过滤，滤饼用水洗涤，于室温真空干燥得白色固体3 7.5 g，收率 61%;1H NMR δ:3.44(s，6H)，3.78(m，4H)，4.20(m，4H)，5.85(brs，2H)，6.90 ～6.91(d，J=5.0 Hz，1H)，7.32 ～ 7.34(d，J=10.0 Hz，1H)，7.46(s，1H);IR ν:3 367，3 175，2 990，2 934，2 887，2 822，1 648，1 439，1 265，1 121，870，800 cm－1。

(3)4的合成

在三口烧瓶中加入3 3.0 g(11 mmol)，二甲苯40 mL及P2O54.7 g(33 mmol)，搅拌下回流反应30 min(TLC监测)。降温至80℃，趁热过滤，滤饼用热乙酸乙酯(50 mL)洗涤，合并滤液与洗液，用饱和Na2CO3溶液(2×10 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥;减压蒸除溶剂得淡黄色油状液体4 1.86 g，收率 66%;1H NMR δ:3.45(s，6H)，3.75 ～ 3.81(m，4H)，4.14 ～ 4.22(m，4H)，6.92 ～6.94(d，J=10.0 Hz，1H)，7.14 ～7.16(d，J=10.0 Hz，1H)，7.24 ～7.27(d，J=15.0 Hz，1H);IR ν:2 937，2 884，2 816，2 225，1 515，1 450，1 271，1 121，1 044，806 cm－1。

(4)5的合成

在反应瓶中加入浓硝酸4.1 mL，搅拌下于0℃滴加4 1.86 g(7.40 mmol)的乙酸(3.5 mL)溶液，滴毕，于50℃反应3.5 h(TLC监测)。倒入冰水(20 mL)中，有淡黄色固体析出;过滤，滤饼依次用冰水(20 mL)，正己烷(20 mL)洗涤，于室温真空干燥得淡黄色固体5 1.84 g，收率84%;1H NMR δ:3.45(s，6H)，3.82(s，4H)，4.29 ～4.30(m，4H)，7.26(s，1H)，7.86(s，1H);IR ν:2 928，2 887，2 222，1 527，1 336，1 297，1 218，1 050，894 cm－1;MS m/z:319{［M+Na］+，100%}。

(5)6的合成

在三口烧瓶中加入 5 1.0 g(3.38 mmol)，Na2S2O43.53 g(20.28 mmol)和水 12 mL，搅拌下于50℃反应4 h(TLC监测)。滴加浓盐酸6.5 mL，滴毕，用50%NaOH溶液调至pH 10。用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥;减压蒸除溶剂得棕色固体 6 0.8 g，收率 89%;1H NMR δ:3.43(s，6H)，3.70 ～ 3.76(m，4H)，4.05 ～ 4.12(m，4H)，6.28(s，1H)，6.91(s，1H);IR ν:3 455，3 358，2 890，2 816，2 198，1 518，1 433，1 268，1 127，865 cm－1。

(6)7的合成

在三口烧瓶中加入 6 0.8 g(3.0 mmol)，甲苯15 mL，乙酸10 mL，DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)0.8 mL(6.0 mmol)，搅拌下于105℃反应1.5 h(TLC监测)。减压蒸除甲苯和DMF-DMA，依次加入甲苯15 mL，3-乙炔基苯胺0.33 mL(3.0 mmol)和乙酸0.35 mL(6.0 mmol)，回流反应10 h(TLC监测)。倒入冰水中，用氨水调至pH 8，有褐色固体析出;过滤，滤饼依次用冰水(20 mL)和正己烷(20 mL)洗涤，用乙酸乙酯重结晶得淡棕色固体7 0.86 g，收率68%;1H NMR δ:3.09(s，1H)，3.45(s，6H)，3.82(s，4H)，4.23 ～ 4.30(m，4H)，7.21 ～ 7.34(m，3H)，7.65(brs，1H)，7.76 ～ 7.78(d，J=10.0 Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.62(s，1H);IR ν:3 275，2 925，2 884，1 506，1 427，1 241，1 203，1 121，859，785 cm－1;MS m/z:394{［M+H］+，100%}。

(7)7·HCl的合成

在反应瓶中依次加入7 0.8 g(2.03 mmol)和甲醇15 mL，搅拌加热使其溶解;于25℃通入干燥HCl气体0.5 h，有淡黄色固体析出;过滤，滤饼用甲醇20 mL洗涤，于室温真空干燥得淡黄色固体 7·HCl 0.8 g，收率 92%，纯度 99.1%(HPLC);1H NMR(DMSO-d6)δ:3.36(s，6H，a'-H)，3.78 ～3.80(t，J=10.0 Hz，4H，b'-H)，4.26(s，1H，a-H)，4.32 ～4.34(t，J=10.0 Hz，2H，c'-H)，4.38 ～4.40(t，J=10.0 Hz，2H，c'-H)，7.40(s，1H，b-H)，7.42(s，1H，e-H)，7.48 ～7.51(t，J=7.5 Hz，1H，c-H)，7.78 ～7.80(d，J=10.0 Hz，1H，d-H)，7.88(s，1H，h-H)，8.40(s，1H，g-H)，8.84(s，1H，f-H)，11.44(s，1H，HCl);IR ν:3 269，3 008，2 904，2 825，2 695，2 645，1 633，1 571，1 509，1 444，1 274，1 121，870 cm－1;MS m/z:394{［M －Cl］+，100%}。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

1与2-氯乙基甲基醚的Williamson反应是固液非均相反应，故需用相转移催化剂TBAB;由于两个酚羟基在苯环上互为邻位，第一个羟基醚化相对比较容易，而第二个羟基的醚化由于空间位阻的存在而变得困难，因此进行了反应条件的优化。实验结果表明:合成2的最佳反应条件为:1 65 mmol，n(1)∶n(2-氯乙基甲基醚)=1 ∶4，于95℃反应12 h，收率70%。在此条件下合成的2，在碱性条件下水解完全后用2 mol·L－1盐酸酸化，纯度很高，可直接用于下步反应。

(2)3的合成

3的合成分两步:2先与氯化亚砜反应生成其酰氯(A);A与氨反应生成 3。2 1.9 mmol，n(2)∶n(SOCl2)=1 ∶10，回流反应 10 h，考察溶剂对反应的影响，结果见表1。由表1可知，相同的反应时间下，2在三种不同溶剂中的转化率差别很大，在甲苯中转化率最高(95%)。甲苯为酰氯化反应的最佳溶剂。

表1 溶剂对3收率的影响*Table 1 Effect of solvent on yield of 3

以甲苯为溶剂，其余反应条件同2.1(2)，考察SOCl2用量［r=n(2)∶n(SOCl2)］对反应的影响，结果见表2。由表2可见，当r=1∶6和1∶8时，2的转化率还有上升的空间;当r=1∶10时，转化率达95%;继续增加氯化亚砜用量，转化率不再上升。因此，从成本以及后处理的难度考虑，最佳的r=1∶10，两步反应收率为61%。

表2 r对3收率的影响*Table 2 Effect of r on yield of 3

(3)5～7的合成

5的合成采用65%浓硝酸的醋酸溶液作为硝化试剂。反应条件优化结果为:当 n(4)∶n(HNO3)=1∶8时，5的收率达63%。5用连二亚硫酸钠还原，在最佳投料比n(5)∶n(Na2S2O4)=1∶6时，6的收率达89%。

7的合成是通过会聚反应构建喹唑啉骨架并引入3-乙炔基苯胺一锅内完成，是整条合成路线中最为关键的步骤。在甲苯和催化量的乙酸中，7用DMF-DMA处理得到甲脒中间体，将多余的DMF-DMA和溶剂甲苯经减压蒸馏除去，再于同一锅内加入3-乙炔基苯胺，过量的乙酸和溶剂甲苯，接着回流反应10 h。冰水中并用氨水调节pH至7，棕色固体析出，再用甲醇重结晶，收率68%。

3 结论

本文采用较为新颖的会聚法合成策略。首先将侧链醚化，然后经四步反应得到关环底物6;6在关键的会聚成环反应中一锅法合成7;7最后与HCl气体成盐得到7·HCl。

该合成路线设计思路简洁巧妙，基本符合预期的设计目的，经过工艺优化后可适用于大规模工业生产，具有潜在的市场价值。

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